Гиперинсулинемия и репродуктивный диссонанс при синдроме поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — одно из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста — требует внимания не только гинеколога, но и эндокринолога. Вот уже 32 года для коррекции сопутствующих СПКЯ нарушений применяется метформин, в том числе его пролонгированная форма. О месте препарата в лечении пациенток с данным диагнозом и принципах их междисциплинарной курации рассказывает Елена Петровна ХАЩЕНКО, д. м. н., ведущий научный сотрудник 2‑го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии (НМИЦ АГП) имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

— В последних клинических рекомендациях (КР) «Синдром поликистозных яичников» Минздрава России (2025) приводится статистика распространенности данного заболевания среди женщин репродуктивного возраста — от 8 до 21 %. Это патология с большой медико-социальной значимостью, трудной диагностикой и лечением?

— Хотя СПКЯ не представляет непосредственной угрозы для жизни пациентки здесь и сейчас, это не делает его безопасным. Было бы ошибкой воспринимать заболевание только как проблему нерегулярного менструального цикла, акне, трудностей с наступлением беременности или гиперандрогенией. Речь идет о патологии, прогрессирующей у многих женщин как хроническое эндокринно-метаболическое состояние. Оно сопровождает пациентку на разных этапах ее жизни, вынуждая ходить по кругу — от гинеколога к эндокринологу, а потом и к кардиологу, поскольку к гинекологическим нарушениям присоединяются такие компоненты метаболического синдрома (МС), как ожирение, нарушения углеводного обмена и дислипидемия, а у некоторых женщин развиваются долгосрочные осложнения СПКЯ: артериальная гипертензия и атеросклероз.

— Каковы нарушения углеводного обмена при этом синдроме?

— В патогенезе варианта СПКЯ с метаболическим фенотипом (мСПКЯ), о котором мы сейчас говорим, ведущую роль играют компенсаторная гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР), включенные в развитие гиперандрогении и овуляторной дисфункции, а значит, и в формирование симптомов, характерных для пациенток с данным диагнозом. СПКЯ — многофакторное заболевание, в основе которого лежит сочетание множества патогенетических причин. Это несоблюдение правил здорового образа жизни и питания, генетическая предрасположенность, абдоминальное ожирение, а также присоединяющиеся хроническое низкоинтенсивное воспаление, дислипидемия и дисфункция жировой ткани, нарушение нейроэндокринной регуляции. Важно понимать, что ИР не прямо пропорциональна массе тела. При СПКЯ патологический ответ на углеводную нагрузку и ИР может встречаться и у пациенток с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Хотя ожирение, особенно висцеральное (также именуемое андроидным, или мужским), конечно же, резко усиливает метаболический риск.

При таком типе ожирения жир накапливается в области живота, груди, вокруг внутренних органов. Этот наиболее неблагоприятный тип ожирения, усугубляющий эндокринные нарушения, увеличивающий риск развития МС, сахарного диабета (СД) 2‑го типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), наиболее характерен для мСПКЯ. Поэтому назначенная терапия должна воздействовать не только на симптомы заболевания, но и на метаболическую основу процесса.

— Почему у пациенток с мСПКЯ жир чаще откладывается по мужскому, а не по женскому типу — на бедрах и ягодицах, что менее опасно в плане развития МС?

— Чтобы ответить на этот вопрос, нужно иметь представление о взаимосвязи эндокринных и метаболических нарушений при мСПКЯ (в том числе функциональной гиперинсулинемии в сочетании с гинекологическими расстройствами — гиперандрогенией, ановуляцией и нарушениями фолликулогенеза). Хочу еще раз подчеркнуть ключевое значение для развития мСПКЯ такого нарушения инсулиновой сигнализации, как компенсаторная гиперинсулинемия. Она развивается на фоне ИР, когда организм, пытаясь преодолеть недостаточный ответ тканей на инсулин, включается в его избыточную секрецию. Гиперинсулинемия начинает действовать как фактор, усиливающий зависимую от лютеинизирующего гормона (ЛГ) продукцию андрогенов в тека-клетках яичников, снижает в печени синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), благодаря чему резко повышается уровень свободного биологически активного тестостерона, что ведет к усугублению гиперандрогении.

Абдоминальное, или висцеральное, ожирение при СПКЯ связано с сочетанным влиянием ИР и гиперандрогении. Андрогены способствуют перераспределению жировой ткани по центральному типу (вокруг внутренних органов), причем висцеральная жировая ткань метаболически активна: она поддерживает хроническое воспаление, ухудшает чувствительность тканей к инсулину и усиливает атерогенные изменения липидного профиля. Вот почему даже умеренное увеличение массы тела у пациентки с СПКЯ может существенно повлиять на клиническое течение заболевания.

— Значит, сегодня мСПКЯ уже не рассматривается просто как результат неправильной работы яичников, синтезирующих андрогены в большом количестве?

— Именно так. При СПКЯ репродуктивные и метаболические нарушения не существуют параллельно — они взаимно усиливают друг друга. СПКЯ с метаболическим фенотипом рассматривается как замкнутый контур, когда ИР и гиперинсулинемия повышают чувствительность тека-клеток яичников к ЛГ и стимулируют продукцию андрогенов, при этом одновременно снижается уровень ГСПГ, усиливая гиперандрогению. А она, в свою очередь, способствует еще большему росту ИР и прогрессированию перераспределения жировой ткани по мужскому типу. Неотъемлемые компоненты этого замкнутого контура — усугубляющееся нарушение фолликулогенеза и стойкая ановуляция как состояние, при котором не созревает и не выходит из фолликула зрелая яйцеклетка, готовая к оплодотворению. Далее это приводит к развертыванию различных составляющих МС, хронического провоспалительного статуса, эндотелиальной дисфункции и росту кардиометаболических рисков.

Распространенность МС среди пациенток с СПКЯ составляет примерно 13 %, что почти в 7 раз выше, чем среди здоровых женщин, а распространенность ИР — около 14 %. Однако данная статистика касается уже достаточно серьезных расстройств. При этом расстройства углеводного обмена на начальных стадиях, такие как нарушение толерантности к глюкозе или нарушение гликемии натощак, а также избыточный вес, но еще не ожирение, встречаются у пациенток с СПКЯ гораздо чаще.

У женщин с нормальной массой тела и без метаболических нарушений СПКЯ протекает с иным клеточным и энергетическим статусом, в котором может преобладать активация антиоксидантного звена, что также имеет взаимосвязь с нарушениями фолликулогенеза. Но как только к этому неметаболическому фенотипу у пациентки с СПКЯ (например, следовать рекомендациям по здоровому питанию и физической активности) присоединяется ожирение, приводящее к ИР и гиперинсулинемии, а затем и к усугублению гиперандрогении за счет уменьшения содержания ГСПГ, риск перехода неметаболического фенотипа в метаболический возрастает многократно. К сожалению, этот риск часто воплощается в реальность, то есть в развитие болезни по гораздо более тяжелому и неблагоприятному сценарию.

Модификация образа жизни — базовая часть ведения больной с СПКЯ. Речь идет не о краткосрочной диете, а о долгосрочной стратегии: рациональное питание, регулярная физическая активность, контроль массы тела, сна и стрессовых факторов. Доказано, что умеренное снижение ИМТ — всего на 5 % от исходной избыточной массы тела, а тем более возвращение ИМТ к норме, — приводит к клинически значимому улучшению репродуктивной и метаболической функций у пациенток с СПКЯ. Но если метаболические нарушения уже начали развиваться, одной модификации образа жизни может оказаться недостаточно. Оптимальный вариант — междисциплинарное ведение женщины гинекологом и эндокринологом, а в ряде случаев и репродуктологом, диетологом, психологом с присо- единением лекарственной терапии. Гинекологу, диагностировавшему СПКЯ у пациентки с избыточным весом, следует проконсультировать ее у эндокринолога. Точно так же и эндокринолог, который лечит больную с ожирением, предъявляющую жалобы на нарушения менструального цикла, должен направить ее к гинекологу.

В обоих случаях необходимо проверить, нет ли у пациентки метаболических нарушений. Согласно российским и международным КР, всем пациенткам с СПКЯ независимо от ИМТ и возраста рекомендуется метаболический скрининг (измерение роста, массы тела, окружности талии, артериального давления, расчет ИМТ, определение липидного профиля и гликемического статуса). Наиболее информативным методом оценки углеводного обмена считается пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы, поскольку он позволяет выявить нарушение толерантности к глюкозе даже при нормальной гликемии натощак. В зависимости от исходного риска контроль повторяют в динамике, обычно каждые 1–3 года, а при планировании беременности или наличии факторов риска даже чаще.

Самый главный практический совет коллегам — не ограничиваться только измерением уровня глюкозы натощак у пациентки с СПКЯ и оценкой факторов риска. Ранняя диагностика позволяет вовремя скорректировать метаболический профиль и снизить долгосрочные риски. Ведь если мы выявим метаболические нарушения еще на начальной стадии и порекомендуем грамотное ведение пациентки с ее активным включением и мотивированием, то тем самым поспособствуем сохранению и нормального углеводного обмена, и фертильности. Следует помнить, что СПКЯ — хроническое, часто вялотекущее состояние. Метаболические нарушения развиваются постепенно, поэтому важно выявлять их на ранних этапах, до появления клинически выраженного СД или тяжелого МС.

— Еще в 1994 году венесуэльские ученые впервые применили метформин у пациенток с СПКЯ и ожирением.

— Это исследование было направлено на оценку роли ИР в патогенезе СПКЯ. Через 6 месяцев приема метформина (1500 мг в сутки) наблюдалось значительное снижение уровня андрогенов в периферической крови и массы тела. Также была показана эффективность препарата в индукции регулярных овуляторных менструальных циклов. В 2005 году Американская ассоциация клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) рекомендовала метформин в качестве препарата первого ряда для пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела или ожирением. А в 2008 году Американское общество эндокринологов (American Endocrine Society, AEPS) предложило использовать метформин в качестве стартового средства для лечения больных СПКЯ с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), чтобы предупредить прогрессирование НТГ до СД 2‑го типа.

Сегодня метформин — препарат первой линии в терапии нарушений углеводного обмена при мСПКЯ, в патогенезе которого центральное место занимает ИР и формирующаяся в ответ на нее компенсаторная гиперинсулинемия. А метформин как раз на это звено и действует. При этом он не стимулирует непосредственно секрецию инсулина, пытаясь заставить поджелудочную железу выработать его как можно больше. Задача препарата другая: снизить печеночную продукцию глюкозы, улучшить чувствительность тканей к инсулину и тем самым уменьшить гиперинсулинемию. С позиции современной патогенетической концепции лечения мСПКЯ применение метформина является глубоко обоснованным.

На клеточном уровне метформин влияет на энергетический метаболизм, в том числе через воздействие на комплекс I дыхательной цепи митохондрий (НАДН-дегидрогеназный комплекс). Это запускает сигнальные каскады, которые снижают продукцию глюкозы в печени, повышают чувствительность тканей к инсулину и нормализуют соотношение липолиза и липогенеза. Поэтому при СПКЯ действие препарата следует рассматривать не только как гипогликемическое, но и как системное метаболически модулирующее.

Убедительная доказательная база подтверждает, что метформин у пациентки с мСПКЯ и высоким метаболическим риском, особенно при наличии избыточного веса и нарушении толерантности к углеводам, не только улучшает чувствительность к инсулину, снижает вероятность развития СД 2‑го типа и других компонентов МС, но и может способствовать нормализации метаболизма. Но это лишь в том случае, если женщина проявляет достаточную приверженность к подобному лечению и высокую мотивацию к здоровому образу жизни, поскольку препарат не отменяет необходимость модификации питания и физической активности.

— Положительные эффекты метформина были доказаны и с использованием перорального глюкозотолерантного теста?

— В исследованиях применялись разные методы оценки углеводного обмена, включающие ПГТТ, исследование уровня гликемии натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c) и расчетные индексы ИР. Например, HOMA-IR в таких работах выступает как удобный и доступный расчетный индекс для оценки динамики ИР. При этом определяются гликемия и инсулин натощак и фиксируется базовое состояние углеводного обмена. Однако у пациенток с мСПКЯ «золотым стандартом» оценки метаболических нарушений все же считается ПГТТ, а показатели HOMAIR и HbA1c хотя и важны, но не первостепенны.

— Как метформин при мСПКЯ влияет на менструальный цикл и овуляторную функцию?

— У пациенток с мСПКЯ на фоне ИР и гиперинсулинемии метформин способствует нормализации менструального цикла и овуляторной функции. Причем здесь работает не прямой гормональный, а метаболический механизм. В результате действия препарата снижается гиперинсулинемия и уменьшается стимуляция яичниковой продукции андрогенов, кроме того, повышается уровень ГСПГ, а соответственно, снижается содержание свободного тестостерона, что опосредованно способствует восстановлению фолликулогенеза. В то же время, согласно между- народным (2023) и отечественным (2025) КР, метформин рекомендован пациенткам с мСПКЯ и гиперандрогенией не для уменьшения выраженности этого и других гинекологических расстройств, а для улучшения метаболических параметров (включая ИР и толерантность к глюкозе), нормализации уровня глюкозы и липидного профиля.

Таким образом, метформин обоснованно считается препаратом первой линии для пациенток с мСПКЯ и/или избыточным весом. Он может положительно влиять на менструальный цикл и овуляцию у части из них, но не является универсальной терапией гиперандрогении и не назначается рутинно при неметаболическом фенотипе СПКЯ.

— Как терапия метформином влияет на вероятность наступления беременности?

— Клинически доказано, что у пациенток с мСПКЯ и ановуляторным бесплодием (при нарушении фолликулогенеза, когда яйцеклетка не созревает, не выходит из фолликула яичника и не образуется желтое тело) метформин может улучшать овуляторную функцию. Однако это не основной препарат при планировании беременности — в отличие, например, от летрозола, указанного в КР в качестве препарата первой линии для индукции овуляции у пациентки с СПКЯ и ановуляторным бесплодием. Назначение метформина используется как дополнительная стратегия, особенно при метаболическом фенотипе СПКЯ, ИР, ожирении и риске гиперстимуляции яичников. Его роль заключается в оптимизации метаболического фона, снижении отдельных рисков, подготовке пациентки к беременности, но это не альтернатива репродуктивным технологиям или индукции овуляции.

— Как распределяются роли гинеколога и эндокринолога в лечении мСПКЯ?

— Именно гинеколог обычно первым видит пациентку с СПКЯ, назначает ей обследование, подтверждает диагноз, исключает другие причины овуляторной дисфункции, оценивает риски и проводит так называемый базовый метаболический скрининг, инициирует терапию, в том числе метформином. Взаимодействие гинеколога с эндокринологом осуществляется для углубленной оценки сочетанных рисков (например, СД 2‑го типа, нарушений функции щитовидной железы и других эндокринопатий, кожных заболеваний и пр.), а также для выбора оптимальной тактики лечения и профилактики таких расстройств. Однако при высоком кардиометаболическом риске подключение эндокринолога к ведению пациентки обязательно!

Уже много лет в структуре НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова (руководитель — академик РАН, профессор Геннадий Тихонович Сухих) действует Центр телемедицинских консультаций, накопивший большой опыт решения целого спектра гинекологических и эндокринологических вопросов, экспертного обсуждения сложных случаев, маршрутизации пациентки между профильными специалистами, в том числе при СПКЯ. Такая пациентка должна получать не набор разрозненных назначений, а терапию в рамках единой стратегии: репродуктивную, метаболическую и профилактическую. Именно в этом и состоит современный подход к СПКЯ — лечить не менструальный цикл, но пациентку в целом.

— В чем заключаются преимущества препаратов метформина пролонгированного действия?

— Преимущество пролонгированных форм метформина прежде всего связано с лучшей переносимостью и приверженностью к терапии. Для женщин с СПКЯ это особенно важно, потому что лечение часто бывает длительным, а пациентка, вероятнее всего, молодого возраста, социально активна, с высокой чувствительностью к побочным эффектам. Если на старте терапии метформином возникают тошнота, дискомфорт в животе, метеоризм или диарея, женщина зачастую самостоятельно прекращает прием препарата. Пролонгированные формы, например Форметин Лонг (АО «Фармстандарт», Россия), обеспечивают плавное высвобождение препарата и стабильный уровень гликемии. Их принимают 1 раз в сутки, что снижает риск нежелательных явлений (НЯ) и повышает приверженность к лечению. В международном гайдлайне 2023 года указано, что старт с низкой дозы с последующей постепенной титрацией, а также применение форм с пролонгированным высвобождением позволяют минимизировать побочные эффекты и повысить приверженность к терапии. В российских КР 2025 года также подчеркивается, что препараты пролонгированного действия могут снижать риск НЯ.

— Каков алгоритм назначения пролонгированных форм метформина, таких как Форметин Лонг, пациентке с СПКЯ?

— Все начинается с правильной оценки состояния пациентки. Назначение пролонгированной формы метформина может быть рассмотрено при СПКЯ с метаболическим фенотипом (ИМТ ≥25 кг/м², наличие висцерального ожирения, ИР, предиабета или СД 2‑го типа), а также при необходимости улучшить переносимость терапии. Если говорить о Форметине Лонг, то по сравнению с метформином обычного высвобождения препарат имеет более длительный период полувыведения и более низкую пиковую концентрацию. Его потенциальная польза заключается в том, что он помогает реализовать длительную метаболическую терапию с лучшей переносимостью, что, безусловно, обоснованно при данном заболевании. На практике важно соблюдать принцип «низкий старт и постепенная титрация», что еще в 2014 году было прописано для пролонгированных форм в КР Европейского эндокринологического общества по ведению пациенток с СПКЯ и сегодня закреплено как в российских, так и в зарубежных рекомендациях.

Обычно терапию начинают с минимальной доступной дозы пролонгированной формы во время ужина (500–850 мг раз в сутки). Затем дозу постепенно повышают, ориентируясь на переносимость, клиническую цель, функцию почек и инструкцию к конкретному препарату. Через 2 недели после старта терапии доза препарата может быть скорректирована, как и через 3–6 месяцев, в зависимости от показателей ИМТ, результатов ПГТТ и индекса HOMA-IR, липидного профиля и уровней печеночных трансаминаз, готовности пациентки к модификации образа жизни, репродуктивных планов, сопутствующих заболеваний. И обязательно нужно объяснять женщине: метформин не отменяет необходимости правильного питания, физической активности и снижения массы тела, а лишь усиливает эффект этой комплексной стратегии.

                                                                                                                                       Беседовал Александр Леонидович РЫЛОВ, к.м.н.