Субфертильность у мужчин

В настоящий момент статистика неразвивающейся беременности, а также ненаступления желанной беременности, несмотря на все усилия женщин и акушеров-гинекологов, свидетельствует о том, что пора взглянуть на эту проблему с другой стороны. Сегодня мы побеседуем с Владимиром Александровичем Божедомовым, доктором медицинских наук, профессором кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, ведущим научным сотрудником Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, на тему патогенеза прогрессирующего мужского бесплодия. Мы постараемся выяснить, какими ресурсами обладает современная андрологическая лаборатория и на что нужно обращать внимание урологу-андрологу при назначении терапевтических и профилактических средств в различных клинических ситуациях.

– Владимир Александрович, расскажите, пожалуйста, какие в настоящее время существуют причины нарушения мужской фертильности? На какие группы их можно условно разделить?

– Мужское бесплодие – многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную.

Этиопатогенетические факторы можно условно разделить на генетические изменения в сперматозоидах (точечные мутации, полиморфизмы, приобретенные повреждения ДНК, нарушения пространственной структуры хроматина), варикоцеле, инфекционно-воспалительные процессы, системные заболевания (диабет, ХПН и др.), факторы образа жизни (курение, перегревание, репротоксиканты, ожирение и другие нарушения питания).

Согласно рекомендациям ВОЗ выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых включает до нескольких десятков конкретных патогенетических факторов; 4 из 16 диагнозов являются описательными, без указания истинной причины: идиопатическая олиго-, астено-, терато- и азооспермия. Большая часть «идиопатических» форм на самом деле генетически обусловлены и связаны с мутациями и полиморфизмом многих генов. Довольно широк перечень факторов внешней среды, влияющих на сперму. Мы с рядом соавторов исследовали причины мужского бесплодия и выявили, что в РФ по сравнению с зарубежными странами преобладающие этиологические факторы существенно разнятся.

– Какие возможности дает лабораторная диагностика для выявления причин мужского бесплодия? А самое главное, как практикующему врачу верно интерпретировать результаты в условиях постоянно меняющихся норм, которые диктует ВОЗ?

– Современная андрологическая лаборатория должна выполнять различные спермиологические исследования и тесты на взаимодействие с цервикальной слизью, определение половых гормонов (ФСГ, тестостерон, ингибин В и др.), микробиологические и молекулярно-биологические исследования на различные инфекции, генетические исследования (кариотип, AZF и др.) и ряд других. Исследования спермы должны выполняться в соответствии с требованиями «Руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека» в последней, пятой, редакции 2010 года. Стандартные тесты включают определение объема и рН эякулята, концентрации и типов подвижности сперматозоидов, их морфологии, содержания лейкоцитов, антиспермальных антител и ряда других параметров.

К дополнительным тестам относится компьютерное определение особенностей подвижности сперматозоидов, индекса тератозооспермии, биохимических маркеров дополнительных половых желез, проникновения сперматозоидов в цервикальную слизь.

Методы оценки оксидативного стресса, повреждений ДНК, акросомной реакции, способности проникать в ооциты являются ключевыми для оценки функции сперматозоидов, поскольку в последние годы стало ясно, что для зачатия и успешного развития беременности важно не столько количество, сколько качество сперматозоидов.

Морфология сперматозоидов должна оцениваться после специальной окраски по Папаниколау. По строгим критериям (Kruger) необходимо не менее 4 % нормальных сперматозоидов. При окрашивании готовыми коммерческими красками по упрощенному протоколу требуется не менее 14 % нормальных сперматозоидов.

К сожалению, многие лаборатории, особенно сетевые, грешат небрежностью и неточностью выполнения спермиологических исследований. Причина – отсутствие необходимой квалификации врачей-лаборантов и достаточного опыта. Неправильно сделанные анализы приводят к ошибкам в диагнозе и, как следствие, последующему неадекватному лечению. Поэтому спермиологические исследования должны выполняться в специализированных андрологических лабораториях.

– Все чаще в научной литературе говорится о ДНК-фрагментации сперматозоидов. В чем заключается ее роль в нарушении мужской фертильности?

– Фрагментация ДНК – это повреждение ДНК сперматозоидов в виде разрывов нити ДНК. Одноцепочечные разрывы приводят к нарушению копирования ДНК, разрывы одновременно двух цепей могут приводить к делециям – утрате части хромосом. Из множества предполагаемых на сегодняшний день причин, вызывающих нарушение функции сперматозоидов, повреждение ядерной ДНК – наиболее изученная и все более признаваемая в качестве ключевого фактора, влияющего на качество эмбриона, его развитие и имплантацию. Дефектные сперматозоиды, содержащие поврежденную ДНК, сохраняют способность к оплодотворению. Однако с такими повреждениями ДНК связаны некоторые формы бесплодия, например идиопатическое бесплодие, повторяющиеся неудачи внутриматочной инсеминации (ВМИ) и ЭКО, привычные выкидыши. Более того, с повреждениями ДНК спермы связан повышенный риск раковых заболеваний и передающихся дефектов у потомства.

Риск разрывов ДНК зависит от правильности упаковки (конденсации) хроматина, что определяется соотношением между хромосомными белками гистонами и протаминами. Уменьшение количества протаминов повышает риск фрагментации ДНК под влиянием любых внешних факторов. Например, при действии активных форм кислорода, вызывающих оксидативный стресс сперматозоидов.

– Выходит, оксидативный стресс играет значимую роль в мужской фертильности? Расскажите, пожалуйста, о нем более подробно.

– Оксидативный стресс (ОС) – это избыточная продукция активных форм кислорода: супероксид-аниона, перекиси водорода, гидроксильных и гидропероксильных радикалов и оксида азота. За счет снижения подвижности, нарушения акросомной реакции, повреждения рецепторов сперматозоидов ОС приводит к снижению вероятности наступления беременности. Вызывая фрагментацию ДНК сперматозоидов, ОС приводит к нарушению развития зародыша, что сопровождается неразвивающимися беременностями, выкидышами на ранних сроках, аномалиями развития и возникновением злокачественных новообразований у детей. Человеческий сперматозоид очень восприимчив к ОС. Считается, что от 30 до 80 % случаев мужского бесплодия связаны именно с повреждающим действием ОС на сперму.

– Какие могут быть факторы риска ОС?

– Факторы риска ОС сперматозоидов многочисленны: инфекционно-воспалительные процессы в органах мочеполового тракта, варикоцеле, крипторхизм, перегревание при лихорадочных состояниях или действии внешних источников тепла (сауна, горячая ванна и др.), психоэмоциональные стрессы, аутоиммунные реакции против сперматозоидов, сопровождающиеся выработкой антиспермальных антител, системные заболевания (диабет, подагра и др.), курение, возраст старше 40 лет, нехватка антиоксидантов в пище, генетические дефекты системы антиоксидантной защиты. ОС сперматозоидов оказывает отрицательное влияние как на прогноз естественного зачатия, так и на результаты вспомогательных репродуктивных технологий, в т. ч. ИКСИ.

– Какая тактика должна быть у практикующего врача, если патогенез бесплодия не удается установить?

– К сожалению, этот вопрос очень актуален, так как на практике зачастую патогенез снижения фертильности мужчин не ясен, в таких случаях применяют эмпирическую терапию. Много десятилетий для лечения мужского бесплодия применяют различные нутриенты (витамины, минералы, биофлавоноиды), обладающие антиоксидантным эффектом.

Поскольку мужское бесплодие часто ассоциировано с ОС, назначение антиоксидантов может оказаться эффективным, даже если у врача нет возможности провести специальные тесты на АФК. По результатам метаанализа M.Showell и соавт. (2014), антиоксиданты улучшают жизнеспособность, концентрацию и прогрессивную подвижность, связывание с яйцеклеткой, фрагментацию ДНК сперматозоидов, повышают процент беременностей при естественном зачатии и в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Невысокая стоимость и относительно низкий риск токсичности антиоксидантов привлекательны для пациентов и врачей, поэтому с 2013 г. они рекомендованы Европейской ассоциацией урологов (European Association of Urology, EAU) для лечения мужского бесплодия.

– Расскажите, пожалуйста, про ваши исследования в области эмпирической терапии мужского бесплодия и их результаты. Какие препараты продемонстрировали хороший эффект?

– У нас достаточно большой собственный опыт применения различных отечественных и импортных комплексов нутриентов для лечения мужского бесплодия. В частности, препарата Андродоз^® STADA. По полученным нами данным, у мужчин с идиопатическими олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермиями Андродоз^® улучшает прогрессивную подвижность сперматозоидов (А+В) в 60 % случаев в среднем на 4 % (10 % в относительных значениях). При этом мы установили, что эффект зависит от исходного уровня ОС: он более выражен при умеренно повышенных уровнях АФК в нативной сперме, менее – при высоких уровнях АФК и не оказывает никакого влияния при отсутствии ОС.

Примечательно, что при низком, т.е. нормальном, уровне АФК (<2 ЕД) эффект лечения отсутствовал. Это наглядно демонстрирует, что мы можем прогнозировать эффективность антиоксидантной терапии, если до начала лечения определим выраженность ОС. Также нами было установлено, что применение Андродоза при наличии ОС в 2/3 случаев приводит к снижению продукции АФК отмытыми сперматозоидами в среднем по группе на 50 % и достоверному уменьшению фрагментации ДНК сперматозоидов.

Данные закономерности вполне соответствуют нашему пониманию влияния таких комплексов нутриентов на мужскую фертильность. L-аргинин, L-карнитин, L-карнозин, коэнзим Q, глицирризиновая кислота, цинк, селен, витамины Е и А – составные части препарата Андродоз^®. Антиоксиданты в сочетании с витаминами, микроэлементами, аминокислотами и метаболическими кофакторами необходимы для нормального процесса сперматогенеза. Они препятствуют индуцированному свободными радикалами повреждению клеток путем предотвращения их образования, химического связывания или содействуют их разложению в организме.

– Существует ли эффективная профилактика бесплодия в паре и в чем она заключается с точки зрения андрологии?

– Ведение мужчин из бездетных пар следует рассматривать в виде трех взаимосвязанных этапов комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции.

I этап – первичная профилактика: устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни. При некоторых аномалиях, например крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов (цитостатики, андрогены и антиандрогены, парацетамол и др.), бесплодие можно предотвратить.

Для восстановления фертильности мужчин необходимо:

• получать с пищей достаточное количество белков, естественных антиоксидантов (свежие фрукты и овощи) и ненасыщенных жирных кислот (рыба, орехи);

• не курить;

• наладить нормальный ритм труда и отдыха, ритм половой жизни;

• провести лечение сопутствующих заболеваний;

• исключить перегревание (сауна, горячая ванна);

• снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта;

• устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы.

Выполнение этих условий в половине случаев способствует улучшению показателей спермограммы.

II этап – вторичная профилактика: адекватное обследование и патогенетическое лечение имеющихся патологий. Иногда этиопатогенетическое лечение невозможно, в таких случаях рекомендованы методы симптоматического лечения в форме ВРТ, в первую очередь ИКСИ.

III этап – третичная профилактика: снижение частоты осложнений, симптоматическое лечение.

Методы обследования, необходимые для постановки обоснованного диагноза, описаны выше. Более подробно об этом можно прочитать на сайте androlog-lab.ru, где размещены многие мои публикации и специально написанные для этого статьи. Там же указаны специализированные лаборатории клинической андрологии, в которых такие анализы выполняют качественно.

На сайте есть информация о том, как правильно интерпретировать данные лабораторных исследований и на их основании подбирать лечение. Поскольку лекарственная терапия должна быть достаточно длительной (не менее 3 месяцев, учитывая продолжительность цикла сперматогенеза), важно иметь некие предварительные критерии будущей эффективности.

Беседовала Екатерина Солнцева