Синдром беспокойных ног при болезни Паркинсона
19.02.2020
Синдром беспокойных ног (СБН), или синдром Виллизия–Экбома, — это сенсомоторное расстройство, которое характеризуется неприятными ощущениями в нижних конечностях. Они появляются в покое, чаще в вечернее и ночное время, заставляют больного совершать облегчающие движения и часто приводят к нарушению сна. Нередко СБН наблюдается как один из симптомов болезни Паркинсона. Рассказываем о механизмах возникновения и методах лечения этого расстройства.
Распространенность СБН среди взрослого населения составляет около 2 % и увеличивается в старших возрастных группах
до 10–35 %. Идиопатический, или первичный СБН составляет более половины всех случаев, обычно проявляется на третьем десятилетии жизни и нередко носит на¬следственный характер.
Для вторичного СБН характерен более поздний дебют. Основными его причинами считаются дефицит железа, анемия и беременность, но существует и множество более редких этиологических факторов неврологического и соматического характера. Диагностика синдрома в типичных случаях не составляет труда благодаря разработанным в 2003 г. R. Allen с коллегами критериям. Однако симптоматика может оказаться необычной, или же возможно наличие коморбидного состояния, например двигательного заболевания или нарушения сна другой этиологии, которые затруднят постановку диагноза.
Замечено, что СБН часто коморбиден болезни Паркинсона (БП). Несмотря на то что точные патогенетические механизмы развития СБН неясны, роль дофаминергической дисфункции в процессе его развития очевидна. На нее указывают высокая эффективность дофаминергических средств (препаратов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов) и ухудшение симптомов под влиянием нейролептиков и веществ, блокирующих высвобождение дофамина. Есть мнение, что СБН встречается у 50 % пациентов с БП, но он маскируется дофаминергической терапией, проявляясь в off-периоды или при отмене препаратов. В пользу этой теории свидетельствуют данные, полученные при субталамической глубокой мозговой стимуляции, после которой на фоне улучшения двигательной симптоматики паркинсонизма у пациентов появлялся СБН.
Фармакологическая терапия СБН проводится в том случае, если симптомы причиняют дискомфорт и дезадаптируют
(средняя/тяжелая степень); они наблюдаются примерно у 20–25 % пациентов. Как правило, до начала медикаментозного лечения пациенту даются нефармакологические рекомендации:
• соблюдение режима (умеренные физические нагрузки, прогулки без сильного переутомления, проветривание помещения, душ или ванна для ног вечером, исключение переедания и употребления перед сном чая, кофе и алкоголя);
• отмена медикаментов, способных спровоцировать развитие СБН (нейролептики, метоклопрамид, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, препараты лития, тербуталин, антигистаминные средства, антагонисты Н2-рецепторов, нифедипин и др.);
• при необходимости — восполнение дефицита йода и железа.
В качестве терапии 1-й линии используются дофаминергические препараты (леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов). Бензодиазепины (клоназепам), антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин) и опиоиды (оксикодон, кодеин, трамадол) используются как препараты 2-й линии в случае непереносимости дофаминергической терапии, при истощении ее действия или недостаточной эффективности, поскольку политерапия несколькими медикаментами с разными механизмами действия может оказаться эффективнее монотерапии.
Применение препаратов леводопы оказывает положительный эффект: уменьшает выраженность феномена периодических движений конечностей во сне, улучшает сон и качество жизни пациентов с СБН (3-й уровень доказательности) по данным
4 плацебо-контролируемых исследований. Однако этих результатов пока недостаточно, чтобы сделать окончательный вывод об эффективности и безопасности лечения. Кроме того, у 80 % пациентов, принимающих препараты леводопы при СБН, возникает феномен аугментации (отдачи) — усиления или перемещения симптомов на более раннее время вечером или более позднее утром, по сравнению с обычным периодом начала (до лечения). Длительность терапевтического эффекта при этом снижается, ощущения могут распространяться на ранее не задействованные части тела. Феномен аугментации зависит от дозы и становится особенно заметен при достижении дозового порога леводопы 200 мг в день.
Таким образом, при выборе дофаминергического препарата предпочтение отдается агонистам дофаминовых рецепторов (АДР) неэрголиновой группы (прамипексол, ропинирол, ротиготин). В 10 плацебо-контролируемых исследованиях (3 на прамипексоле, 4 на ропинироле, 2 на ротиготинеи 1 — на каберголине) с участием более 4000 пациентов была доказана их эффективность по сравнению с плацебо в отношении купирования основных симптомов СБН (1-й уровень доказательности), улучшения качества жизни и показателей сна (2-й уровень доказательности). Однако после прекращения приема состояние пациентов вновь ухудшалось, поэтому при СБН показана постоянная терапия.
При применении АДР риск возникновения аугментации гораздо ниже; препараты этой группы довольно хорошо переносятся больными и эффективны в относительно низких дозах. Кроме того, они не ухудшают когнитивные способности, не вызывают привыкания и зависимости, как бензодиазепины и опиоиды.
Среди АДР в России официально рекомендован для терапии СБН прамипексол (неэрголиновый агонист D2- и D3-дофаминовых рецепторов). Именно по этому препарату накоплено наибольшее количество клинических данных, опубликовано более десятка исследований, показывающих безопасность и эффективность его применения у пациентов с СБН. Препарат не теряет своей клинической актуальности на протяжении длительного времени при небольшой дозе (0,125–2,25 мг). Обычно он хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов, но примерно у 20 % происходит отмена терапии, чаще всего из-за желудочно-кишечных побочных явлений (тошноты, неприятных ощущений в желудке, диареи), реже — головной боли, ортостатической гипотензии или других явлений, специфичных для данной группы. Таким образом, применение АДР при СБН имеет свои ограничения.
Новым направлением в терапии СБН может стать истрадефиллин (Istradefylline) — высокоселективный антагонист аденозиновых рецепторов 2 типа гена ADORA2A. Это вещество, как полагают, модулирует гиперактивный в случае БП стриатопаллидарный (непрямой) путь. В ряде исследований показано, что препарат сокращает продолжительность off-периода и удлиняет on-период при БП, не вызывая дискинезии. Истрадефиллин был недавно одобрен в Японии для лечения паркинсонизма, и есть наблюдения, что он положительно влияет на СБН. Ниже приведено несколько таких случаев. Механизм действия истрадефиллина при СБН обсуждается: в частности, предполагается его участие в обмене железа, но необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности препарата при данном синдроме.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1
Мужчина 73 лет, с 61 года испытывает тремор в правой ноге. С 62 лет начал принимать се¬легилин 5 мг/день с умеренным положительным эффектом, впоследствии начал терапию прамипексолом 1 мг/день. В 70 лет появились off-периоды, во время которых стало трудно ходить, в связи с чем был назначен истрадефиллин 20 мг/день, который улучшил походку. Через некоторое время off-периоды усугубились и по ночам стало беспокоить чувство дискомфорта, который заставлял двигаться. Пациент испытывал облегчение после ходьбы. Доза истрадефиллина была увеличена до 40 мг/день, на фоне чего симптомы паркинсонизма уменьшились, а оценка по 3-й части Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS-III) понизилась с 40 до 30.
Повышение дозы истрадефиллина также уменьшило проявления СБП и постепенно привело к полной ремиссии. Дискомфорт в ногах, который заставлял пациента двигать ими, исчез. Оценка по шкале тяжести СБН Международной исследовательской группы снизилась с 18 до 0. Это улучшение продлилось по крайней мере 30 месяцев без явлений аугментации.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2
У мужчины 65 лет в 54-летнем возрасте появился тремор покоя в правой руке, диагностирована БП. Был назначен прамипексол пролонгированного действия (2 мг/день), ухудшение походки потребовало повышения дозы до 3 мг/день, что привело к развитию гиперсексуальности, в связи с чем была проведена замена на ропинирол.
В возрасте 62 лет начат прием препарата леводопы/карбидопы (150 мг/день), и через некоторое время пациент почувствовал необходимость двигать ногами во время отдыха, особенно вечером и ночью. Был назначен истрадефиллин (20 мг/день), на фоне которого проявления СБН практически исчезли и нормализовался сон. Улучшение длилось 5 месяцев, пока пациент не прекратил прием истрадефиллина из-за начала инфузионного введения леводопы/карбидопы по поводу синдрома истощения дозы и дискинезий.
Распространенность СБН среди взрослого населения составляет около 2 % и увеличивается в старших возрастных группах
до 10–35 %. Идиопатический, или первичный СБН составляет более половины всех случаев, обычно проявляется на третьем десятилетии жизни и нередко носит на¬следственный характер.
Для вторичного СБН характерен более поздний дебют. Основными его причинами считаются дефицит железа, анемия и беременность, но существует и множество более редких этиологических факторов неврологического и соматического характера. Диагностика синдрома в типичных случаях не составляет труда благодаря разработанным в 2003 г. R. Allen с коллегами критериям. Однако симптоматика может оказаться необычной, или же возможно наличие коморбидного состояния, например двигательного заболевания или нарушения сна другой этиологии, которые затруднят постановку диагноза.
Замечено, что СБН часто коморбиден болезни Паркинсона (БП). Несмотря на то что точные патогенетические механизмы развития СБН неясны, роль дофаминергической дисфункции в процессе его развития очевидна. На нее указывают высокая эффективность дофаминергических средств (препаратов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов) и ухудшение симптомов под влиянием нейролептиков и веществ, блокирующих высвобождение дофамина. Есть мнение, что СБН встречается у 50 % пациентов с БП, но он маскируется дофаминергической терапией, проявляясь в off-периоды или при отмене препаратов. В пользу этой теории свидетельствуют данные, полученные при субталамической глубокой мозговой стимуляции, после которой на фоне улучшения двигательной симптоматики паркинсонизма у пациентов появлялся СБН.
Фармакологическая терапия СБН проводится в том случае, если симптомы причиняют дискомфорт и дезадаптируют
(средняя/тяжелая степень); они наблюдаются примерно у 20–25 % пациентов. Как правило, до начала медикаментозного лечения пациенту даются нефармакологические рекомендации:
• соблюдение режима (умеренные физические нагрузки, прогулки без сильного переутомления, проветривание помещения, душ или ванна для ног вечером, исключение переедания и употребления перед сном чая, кофе и алкоголя);
• отмена медикаментов, способных спровоцировать развитие СБН (нейролептики, метоклопрамид, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, препараты лития, тербуталин, антигистаминные средства, антагонисты Н2-рецепторов, нифедипин и др.);
• при необходимости — восполнение дефицита йода и железа.
В качестве терапии 1-й линии используются дофаминергические препараты (леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов). Бензодиазепины (клоназепам), антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин) и опиоиды (оксикодон, кодеин, трамадол) используются как препараты 2-й линии в случае непереносимости дофаминергической терапии, при истощении ее действия или недостаточной эффективности, поскольку политерапия несколькими медикаментами с разными механизмами действия может оказаться эффективнее монотерапии.
Применение препаратов леводопы оказывает положительный эффект: уменьшает выраженность феномена периодических движений конечностей во сне, улучшает сон и качество жизни пациентов с СБН (3-й уровень доказательности) по данным
4 плацебо-контролируемых исследований. Однако этих результатов пока недостаточно, чтобы сделать окончательный вывод об эффективности и безопасности лечения. Кроме того, у 80 % пациентов, принимающих препараты леводопы при СБН, возникает феномен аугментации (отдачи) — усиления или перемещения симптомов на более раннее время вечером или более позднее утром, по сравнению с обычным периодом начала (до лечения). Длительность терапевтического эффекта при этом снижается, ощущения могут распространяться на ранее не задействованные части тела. Феномен аугментации зависит от дозы и становится особенно заметен при достижении дозового порога леводопы 200 мг в день.
Таким образом, при выборе дофаминергического препарата предпочтение отдается агонистам дофаминовых рецепторов (АДР) неэрголиновой группы (прамипексол, ропинирол, ротиготин). В 10 плацебо-контролируемых исследованиях (3 на прамипексоле, 4 на ропинироле, 2 на ротиготинеи 1 — на каберголине) с участием более 4000 пациентов была доказана их эффективность по сравнению с плацебо в отношении купирования основных симптомов СБН (1-й уровень доказательности), улучшения качества жизни и показателей сна (2-й уровень доказательности). Однако после прекращения приема состояние пациентов вновь ухудшалось, поэтому при СБН показана постоянная терапия.
При применении АДР риск возникновения аугментации гораздо ниже; препараты этой группы довольно хорошо переносятся больными и эффективны в относительно низких дозах. Кроме того, они не ухудшают когнитивные способности, не вызывают привыкания и зависимости, как бензодиазепины и опиоиды.
Среди АДР в России официально рекомендован для терапии СБН прамипексол (неэрголиновый агонист D2- и D3-дофаминовых рецепторов). Именно по этому препарату накоплено наибольшее количество клинических данных, опубликовано более десятка исследований, показывающих безопасность и эффективность его применения у пациентов с СБН. Препарат не теряет своей клинической актуальности на протяжении длительного времени при небольшой дозе (0,125–2,25 мг). Обычно он хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов, но примерно у 20 % происходит отмена терапии, чаще всего из-за желудочно-кишечных побочных явлений (тошноты, неприятных ощущений в желудке, диареи), реже — головной боли, ортостатической гипотензии или других явлений, специфичных для данной группы. Таким образом, применение АДР при СБН имеет свои ограничения.
Новым направлением в терапии СБН может стать истрадефиллин (Istradefylline) — высокоселективный антагонист аденозиновых рецепторов 2 типа гена ADORA2A. Это вещество, как полагают, модулирует гиперактивный в случае БП стриатопаллидарный (непрямой) путь. В ряде исследований показано, что препарат сокращает продолжительность off-периода и удлиняет on-период при БП, не вызывая дискинезии. Истрадефиллин был недавно одобрен в Японии для лечения паркинсонизма, и есть наблюдения, что он положительно влияет на СБН. Ниже приведено несколько таких случаев. Механизм действия истрадефиллина при СБН обсуждается: в частности, предполагается его участие в обмене железа, но необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности препарата при данном синдроме.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1
Мужчина 73 лет, с 61 года испытывает тремор в правой ноге. С 62 лет начал принимать се¬легилин 5 мг/день с умеренным положительным эффектом, впоследствии начал терапию прамипексолом 1 мг/день. В 70 лет появились off-периоды, во время которых стало трудно ходить, в связи с чем был назначен истрадефиллин 20 мг/день, который улучшил походку. Через некоторое время off-периоды усугубились и по ночам стало беспокоить чувство дискомфорта, который заставлял двигаться. Пациент испытывал облегчение после ходьбы. Доза истрадефиллина была увеличена до 40 мг/день, на фоне чего симптомы паркинсонизма уменьшились, а оценка по 3-й части Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS-III) понизилась с 40 до 30.
Повышение дозы истрадефиллина также уменьшило проявления СБП и постепенно привело к полной ремиссии. Дискомфорт в ногах, который заставлял пациента двигать ими, исчез. Оценка по шкале тяжести СБН Международной исследовательской группы снизилась с 18 до 0. Это улучшение продлилось по крайней мере 30 месяцев без явлений аугментации.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2
У мужчины 65 лет в 54-летнем возрасте появился тремор покоя в правой руке, диагностирована БП. Был назначен прамипексол пролонгированного действия (2 мг/день), ухудшение походки потребовало повышения дозы до 3 мг/день, что привело к развитию гиперсексуальности, в связи с чем была проведена замена на ропинирол.
В возрасте 62 лет начат прием препарата леводопы/карбидопы (150 мг/день), и через некоторое время пациент почувствовал необходимость двигать ногами во время отдыха, особенно вечером и ночью. Был назначен истрадефиллин (20 мг/день), на фоне которого проявления СБН практически исчезли и нормализовался сон. Улучшение длилось 5 месяцев, пока пациент не прекратил прием истрадефиллина из-за начала инфузионного введения леводопы/карбидопы по поводу синдрома истощения дозы и дискинезий.
НАШИ ПАРТНЕРЫ
