Первый случай генотерапии у человека с НМРЛ
03.02.2019
Ученые из Сычуаньского университета впервые в клинической практике терапии онкологических заболеваний применили технологию редактирования генома с помощью системы CRISPR-Cas.
CRISPR-Cas представляет собой систему природного адаптивного «иммунитета» у бактерий и архей против чужеродных нуклеиновых кислот вирусов и фагов.
Эта система представляет особый интерес, так как может быть применена для редактирования генетической информации, например при терапии наследственных, хронических вирусных и онкологических заболеваний человека. Используя систему CRISPR-Cas, можно либо со- всем вырезать «неправильный» ген, либо вставить «здоровый» за счет гомологичной рекомбинации, либо предоставить нужный образец. В июле 2016 г. этическим комитетом больницы при Сычуаньском университете Западного Китая (Sichuan University’s West China Hospital, Chengdu) получено разрешение на проведение испытания с применением CRISPR-Cas для редактирования Т-лимфоцитов у пациентов с раком легких.
Первый этап исследования решили провести с участием только 1 пациента с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), устойчивым к химио-, лучевой терапии и другим методам лечения. Из крови пациента выделили иммунные клетки. Используя CRISPR-Cas9, у выделенных Т-лимфоцитов вырезали ген, кодирующий белок PD-1 (Programmed cell death-1). Модифицированные клетки культивировали с целью увеличения их числа, а затем возвратили в организм пациента.
Справка
Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов. Взаимодействие PD-1 со своим лигандом PD-L1 запускает механизм программируемой смерти Т-клетки, тем самым подавляя иммунный ответ. Известно, что опухолевые клетки способны экспрессировать на своей поверхности лиганды к PD-1, «избегая» иммунного ответа. В ходе исследований показано, что блока- да PD-1/PD-L1 сигнального пути приводит к значительному клиническому ответу у пациентов с различными типами онкологических заболеваний. В настоящее время в иммунотерапии уже используются препараты антител к PD-1 и PD-L1.
Исследователи надеются, что в отсутствие PD-1 модифицированные Т-клетки смогут атаковать опухоль и помогут победить болезнь. По словам ведущего исследователя, онколога Лу Ю (Lu You), терапия проходит успешно, пациенту запланирована 2-я инфузия генетически модифицированных Т-лимфоцитов. При дальнейшем успешном лечении и отсутствии выраженных побочных эффектов количество участников исследования планируется увеличить до 10. Пациентам с метастатическим НМРЛ будет проведено 2–4 инфузии модифицированных Т-клеток. Все участники будут находиться под наблюдением в течение 6 мес с целью выявления побочных эффектов и определения безопасности процедуры, а также оценки эффективности терапии.
Следует отметить, что еще прошлым летом группой американских ученых получено одобрение на проведение клинического исследования по геномному редактированию с использованием системы CRISPR-Cas. Исследователи планируют «вырезать» гены PD-1 и TCR у Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR- chimeric antigene receptor). В экспериментах на мышах показано, что такие генетически модифицированные Т-клетки способствовали значительному уменьшению опухолей. Старт исследования намечен на июнь–июль этого года.
С апреля 2017 г. группа сотрудников Сычуаньского университета начала проводить исследование с использованием CRISPR-Cаs в отношении пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, предстательной железы и почечно-клеточным раком.
Использование системы CRISPR-Cas представляется перспективным и по другим направлениям. В культурах клеток и на животных успешно проведены эксперименты для таких наследственных заболеваний, как муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия, тирозинемия и других.
CRISPR-Cas может быть полезна и в борьбе с хроническими вирусными заболеваниями, при которых ДНК возбудителя встраивается в клеточный геном и персистирует в организме. Так, группе американских исследователей удалось вырезать ВИЧ из культуры клеток зараженных Т-лимфоцитов.
По словам специалистов, применение системы CRISPR-Cas намного проще и эффективнее других методик редактирования генома клетки. Использование этой методики может значительно ускорить процесс внедрения генотерапии в клиническую практику.
Подготовила Мария Дичева
НАШИ ПАРТНЕРЫ
