Химиотерапевтическая кардиотоксичность — не только сердечная недостаточность

«Ранняя диагностика, первичная и вторичная профилактика кардиотоксичности, а также ее коррекция — важные условия улучшения прогноза у онкологических больных», — подчеркнул профессор Ю.А. Васюк в докладе на прошедшем в октябре 2022 года Российском национальном конгрессе кардиологов.

ПОЛНЫЙ НАБОР

Кардиотоксичность у онкологических пациентов — чрезвычайно актуальная проблема, поскольку таких больных становится все больше, а их лечение, в том числе инновационными (весьма агрессивными) препаратами, сопряжено с увеличением и без того высокого риска различных кардиоваскулярных осложнений. Сегодня злокачественные новообразования (ЗНО) — вторая (после сердечно-сосудистых заболеваний, ССЗ) причина смертности в развитых странах. Смертность от ЗНО быстро растет: по данным ВОЗ, в 2015 г. от них умерли 8,2 млн человек, а в 2018 г. — уже 9,6 млн.

Заболеваемость ЗНО в развитых странах также увеличивается быстрыми темпами, что главным образом связано со старением населения. Причем скачок здесь настолько резкий, что за последние два десятилетия темпы прироста этого показателя превысили темп прироста населения. Так, в 2018 г. заболеваемость ЗНО в мире достигла 17 млн человек, при этом 9,8 млн из них нуждались в химиотерапии (ХТ). А в 2020 г. выявлено более 19 млн новых случаев ЗНО. По прогнозам, в 2040 г. страдать ЗНО будут 26 млн человек, а потребность в ХТ возникнет у 15 млн из них. Таким образом, относительное увеличение потребности в противоопухолевой терапии в ближайшие 20 лет составит 53 %. Подобное лечение, включающее ХТ, а также лучевую, таргетную и иммуноонкологическую терапию, позволяет онкологическим больным сохранять жизнь и социальную адаптацию в течение многих лет. Однако применение многих противоопухолевых препаратов ограничено из-за их сердечно-сосудистых осложнений (ССО), называемых кардиотоксичностью.

Когда в 1970-х началось изучение ССО, под этим термином подразумевалось только индуцированное ХТ снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) с появлением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). Сегодня это понятие расширилось за счет многих других ССО, вызываемых уже не только ХТ, но и остальными видами противоопухолевого лечения, и включает ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную или легочную гипертензию, инсульты, перикардиты, поражение клапанного аппарата, аритмии, тромбозы и тромбоэмболии, атеросклеротические и неатеросклеротические поражения периферических артерий нижних конечностей, то есть почти полный набор всех известных органических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

ДВЕ СТОРОНЫ МЕДАЛИ

Все кардиотоксические расстройства крайне неблагоприятно влияют на прогноз онкологических больных. Например, в 2019 г. заболеваемость ЗНО в РФ составила 640 тыс. человек. У 44 % из них была выявлена II–III стадия ЗНО, когда необходима лекарственная терапия. Большинство больных (70 %) получали ХТ. При этом ССО, обусловленные кардиотоксичностью, развивались в 48 % случаев, то есть почти у половины онкобольных. Кардиотоксичностью обладают все классы противоопухолевых препаратов и подавляющее большинство их представителей. Причем внутри одного класса она заметно отличается для разных средств. Поэтому, к сожалению, нельзя сказать, что противоопухолевые лекарства предыдущих классов были очень токсичны, зато новые генно-инженерные препараты намного безопаснее. Так, таргетный препарат — ингибитор тирозинкиназы сунитиниб вызывает ССО в 10–28 %, а подобный же ингибитор лапатиниб — в 0,2–3 % случаев. До 48 % больных, получающих химиотерапевтический препарат доксорубицин, страдают от кардиотоксичности. А на фоне ХТ доцетакселом число таких случаев не превышает 8 %.

Лекарственная терапия ЗНО становится все более разнообразной и эффективной, но это лишь одна сторона медали. Есть, увы, и другая. Неизбежно все больше онкологических больных подвергаются токсическому воздействию противоопухолевых препаратов. Не в последнюю очередь поэтому все выше становится смертность таких пациентов, не связанная непосредственно с развитием опухоли. С 2009 по 2017 г. она возросла на 30 % (от 16,4 % в 2009 г. до 21,4 % в 2017 г.). Согласно более позднему 7-летнему наблюдению за 1,8 тыс. пациентов с разными опухолями, ССО стали причиной смерти 33 % онкологических больных, а непосредственно ЗНО — 51 % пациентов.

Особая опасность кардиотоксичности, как и сложность борьбы с ней, связана с тем, что большинство противоопухолевых препаратов оказывают сразу несколько токсических эффектов на сердце. Например, фибрилляцию предсердий вызывают алкилирующие агенты, антрациклины, ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). Но те же антрациклины и ИТК приводят к удлинению интервала QTс. Аналогичный побочный эффект оказывают ингибиторы BRAF и ингибиторы CDK4/6. К артериальной гипертензии приводят также ИТК, ингибиторы mTOR и антиметаболиты, например децитабин. В то же время ИБС у онкологических больных развивается при назначении флюоропиримидинов, соединений платины, таксанов, ингибиторов VEGF, этопозида и блеомицина, а другие кардиотоксические эффекты у этих препаратов встречаются заметно реже.

МОЗАИКА ПОРАЖЕНИЙ

Наиболее частые и серьезные кардиоваскулярные осложнения противоопухолевого лечения, приводящие к необратимым последствиям и росту смертности больных, — это дисфункция миокарда и сердечная недостаточность. Выделяют два классических типа наиболее опасной кардиотоксичности. Первый — это необратимая кардиотоксичность, в основном связанная с применением антрациклинов, второй — обратимая, но также жизнеугрожающая, например, поражение сердца при использовании трастузумаба. При кардиотоксичности первого типа происходит прогрессирующее ремоделирование миокарда и как отдаленное последствие — повреждение кардиомиоцитов с развитием кардиомиопатии.

Однако такое деление достаточно условно. Ведь в значительной степени результат зависит от того, насколько рано выявлены изменения и начато лечение ССО. Серьезнейшая трудность борьбы с кардиотоксичностью еще и в том, что онкологические пациенты часто получают несколько противоопухолевых препаратов и вдобавок лучевую терапию. В итоге кардиотоксический эффект происходит при взаимоусиливающем взаимодействии различных методов противоопухолевого лечения. Тогда образуется сложнейшая мозаика поражений сердца и сосудов, и кардиолог вынужден бороться не с каждым из них, а прежде всего с наиболее жизнеугрожающим. Итак, в борьбе с кардиотоксичностью существует множество проблем, а сами ССО столь опасны, что, казалось бы, кардиолог при их коррекции чаще всего должен терпеть неудачу. На самом же деле в наши дни такая коррекция оказывается все более успешной — прежде всего потому, что становится все более действенной профилактика кардиотоксичности.

УЧИМСЯ ПРЕДУПРЕЖДАТЬ

Согласно рекомендациям рабочей группы по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов и Международного общества кардиоонкологов, профилактика кардиотоксичности включает два обязательных этапа. На первом, еще до начала лечения ЗНО, каждому пациенту должна быть проведена оценка исходного риска сердечно-сосудистой токсичности и по ее результатам заполнен чек-лист для определения базового кардиоваскулярного риска. При этом необходимо учитывать как медицинские факторы риска ССЗ, так и связанные с образом жизни, а также имеющиеся кардиологические болезни и анамнез противоопухолевой терапии, если она уже проводилась ранее.

Обязательно измеряется артериальное давление, выполняются эхо- и электрокардиография в 12 отведениях с расчетом интервала QT. Среди лабораторных показателей наиболее специфическими для раннего выявления дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности считаются определение уровня предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), мозгового натрийуретического пептида (BNP) и высокочувствительного тропонина I (HsTpI). Обязательны биохимический анализ крови с липидным спектром, показателями глюкозы, HbA1c, креатинина (с расчетом его клиренса и/или скорости клубочковой фильтрации), калия, натрия, аспартат- и аланинаминотрансфераз, креатинкиназы.

При минимальном риске кардиотоксичности планируемого лечения — например, если у онкобольного выявилось только подозрение на какое-то сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), необходима консультация кардиолога. При среднем риске (наличии неконтролируемых факторов риска ССЗ или уже существующем заболевании) требуется активный контроль таких факторов и течения кардиологической патологии. При наивысшем риске (ХСН с деформацией ЛЖ, при которой кардиотоксичность ХТ может значительно ускорить прогрессирование сердечной недостаточности) лечение ЗНО может начинаться только после совместной разработки онкологом и кардиологом оптимальной стратегии профилактики кардиотоксичности и выбора наиболее безопасных противоопухолевых препаратов.

Затем начинается второй этап профилактики. Независимо от того, какая степень базового риска была определена по чек-листу, индивидуальная степень риска кардиотоксичности рассчитывается заново для каждого больного в зависимости, во-первых, от различных показателей его состояния, а во-вторых, от того, какой препарат ему назначил онколог. Эксперты рабочей группы по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов совместно с Международным обществом кардиоонкологов предложили в 2020 году свою стратификацию факторов риска кардиотоксичности для наиболее распространенных противоопухолевых лекарств. Пример подобной стратификации для антрациклинов приводится в табл. 1.

Риск кардиотоксичности менее 2 % считается низким, 2–9 % — промежуточным, 10–19 % — высоким, 20 % и выше — очень высоким. В зависимости от того, к какой группе риска отнесен пациент, лекарственная профилактика будет проводиться разными средствами (табл. 2).

Приведенная таблица значительно упрощена и отражает только самые общие профилактические алгоритмы. Уже разработаны и применяются методы специализированной профилактики для пациентов, страдающих на момент постановки онкологического диагноза, например, ХСН, гипертонией или ИБС, тромбоэмболией или перикардитом. Динамическое наблюдение кардиологом онкобольного, как и профилактика кардиотоксичности, должны проводиться индивидуализированно — с разной интенсивностью в зависимости от степени риска, определенной для данного больного (табл. 3). Мониторинг пациентов из групп высокого и очень высокого риска следует проводить пожизненно.

КАК ПОСТАВИТЬ ДИАГНОЗ

Самое частое, опасное и наиболее изученное проявление кардиотоксичности — это ХСН с ее основным симптомом в виде дисфункции миокарда. В 2014 году экспертами Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации кардиоваскулярной визуализации принят консенсус по алгоритму диагностики и постановки самого диагноза «кардиотоксичность». Речь о ней идет при уменьшении ФВ ЛЖ более чем на 10 % или до уровня ниже 53 % (нормального референсного значения для 2D ЭхоКГ), подтвержденного повторными измерениями через 2–3 недели после первого исследования, выявившего начальное снижение ФВ ЛЖ. Деформация миокарда может быть измерена с помощью тканевого допплера или 2D Speckle-tracking ЭхоКГ. Последний метод предпочтительнее из-за отсутствия зависимости от угла наклона луча. Оптимальный параметр раннего выявления субклинической дисфункции — глобальная продольная деформация (GLS). Ее снижение более чем на 15 % от исходного показателя принято считать значимым, а менее 8 % — незначимым. При недостаточной информативности ЭхоКГ назначаются магниторезонансная томография сердца и равновесная изотопная вентрикулография. Эти методы обследования широко используются в европейских странах. В России же их применение желательно, но не является обязательным.

Внедрение в широкую практику современных методов лучевой и лабораторной диагностики химиотерапевтической кардиотоксичности для выявления ранних, еще обратимых расстройств сердечно-сосудистой системы может существенно улучшить прогноз у таких пациентов. Не меньшие надежды связывают с клиническими испытаниями новых кардиологических препаратов для профилактики и лечения кардиотоксичности. Для достижения успехов в разработке единой стратегии профилактики, диагностики и лечения ССО, ассоциированных с противоопухолевой терапией, а также в выборе наиболее рациональной тактики дальнейшего ведения больных необходим комплексный подход при командном взаимодействии кардиолога, онколога-химиотерапевта, радиолога и специалиста по визуализирующим технологиям. Для снижения смертности от кардиологических осложнений важно и создание специализированных кардиоонкологических клиник или отделений в стационарах онкологического профиля.

                                                                                                                                                                                Александр Рылов, к.м.н