Таргетный фарватер терапии рака желудка

15 ноября 2023 года в рамках XXVII Российского онкологического конгресса при поддержке компании «Свикс Хэлскеа» состоялся сателлитный симпозиум, посвященный актуальным вопросам лечения рака желудка (РЖ). Глобальная тема выбора правильного фарватера терапии была образно переосмыслена спикерами в морских названиях докладов, раскрывших детали навигации к цели совместного путешествия врача и пациента — максимальному продлению жизни и повышению ее качества.

 ОРИЕНТИР НА МАЯК

Открыл симпозиум профессор М.Ю. Федянин докладом «Ориентир на маяк: оптимальная последовательность терапии метастатического РЖ (мРЖ)». «За прошедший год, — сообщил Михаил Юрьевич, — изменились стандарты первой линии терапии мРЖ, возникли новые опции иммунотерапевтического воздействия, а также новые опции комбинации иммунотерапии с трастузумабом, что повлияло и на место рамуцирумаба в последовательном лечении наших больных. Напомню, что изначально рамуцирумаб был изучен у пациентов с прогрессией РЖ после химиотерапии на основе препаратов платины».

Далее спикер привел данные метаанализа 23 статей, отобранных по соответствующим критериям из 9865 релевантных публикаций в PubMed, Embase и на других платформах, для сравнения влияния триплетной и дуплетной химиотерапии на выживаемость пациентов с запущенными стадиями РЖ. Вопрос заключался в том, имеет ли смысл интенсифицировать привычные режимы химиотерапии у таких больных.

Метаанализ показал, что комбинации эффективны в отношении общей выживаемости (ОВ) при включении в режим фторпиримидинов (ОР 0,8; 95 % ДИ: 0,66–0,92, р = 0,02) и препаратов платины (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,68–0,9; р = 0,0006), но не антрациклинов (ОР 0,7; 95 % ДИ: 0,42–1,15; р = 0,16), таксанов (ОР 0,91; 95 % ДИ: 0,82–1,24; р = 0,94) и митомицина (ОР 0,81; 95 % ДИ: 0,47–1,39; р = 0,44). Добавление таксанов не повышало и выживаемость без прогрессирования (ВБП) (ОР 0,76; 95 % ДИ: 0,52–1,11; р = 0,16). Удалось лишь увеличить шанс достижения объективного эффекта (ОР 1,22; 95 % ДИ: 1,1–1,36; р = 0,0002).

Таким образом, использование тройных комбинаций увеличивает лишь непосредственный эффект, то есть частоту объективных ответов (ЧОО), но не приводит к удлинению продолжительности жизни пациента. «И мы, онкологи, в этой парадигме и существовали, — продолжил профессор М.Ю. Федянин, — назначая режимы химиотерапии FLOT или FOLFIRINOX больным с высокой степенью диссеминации, особенно молодым, которые были способны перенести данные режимы терапии, а у большинства пациентов ограничивались назначением оксалиплатина и фторпиримидинов».

Новый этап наступил в 2023 году, когда стали известны данные двух рандомизированных исследований III фазы, в которых напрямую сравнивали стандарт лечения с более интенсивным режимом FOLFIRINOX. Первое исследование проводилось в нашей стране. Авторы сопоставляли режимы FOLFIRINOX (n = 163) и mFOLFOX6 (n = 163) у больных с диссеминированной или местнораспространенной неоперабельной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП). При первом промежуточном анализе было показано улучшение ЧОО при отсутствии увеличения ВБП.

«Мы не очень расстроились по поводу отсутствия влияния на ВБП, — сказал Михаил Юрьевич. — Ведь это промежуточные данные, и они еще будут обновляться. Возможно, в конечном итоге FOLFIRINOX действительно окажется не лучше дуплета. Тут очень кстати пришлись результаты второго из упомянутых мной исследований III фазы, представленного на конгрессе ESMO — 2023. В нем в первой линии химиотерапии мРЖ сравнивали трехкомпонентный режим FLOT (ранее показавший высокую эффективность в периоперационном лечении рака желудка) с режимом FOLFOX. Причем авторы данной работы изначально снизили дозу фторпиримидинов. В периоперационном лечении инфузия фторурацила назначается из расчета 2600 мг/м², а исследователи уменьшили дозу до 2400 мг/м², что определило возможность лучшей переносимости режима FLOT. По сравнению с режимом FOLFOX в первой линии у всех пациентов (при их отборе в исследование следили, чтобы у больного не было экспрессии HER2 и добавление трастузумаба не скомпрометировало результаты работы) независимо от PDL-статуса по ключевой конечной точке ОВ FLOT “побил” FOLFOX и сегодня может с полным правом считаться стандартом первой линии терапии».

Однако при отборе пациентов для назначения данного режима химиотерапии важно знать, смогут ли они перенести терапевтическую интенсификацию, учитывая, что многие больные мРЖ имеют низкую массу тела, плохо питаются, ослаблены. Оказалось, что выигрыш от режима FLOT по сравнению с FOLFOX возможен только у больных в очень хорошем общем состоянии (EGOG 0). Но уже при EGOG 1 отношение рисков (ОР) составило 0,98, то есть режим FLOT ничего не дает таким пациентам в отношении ОВ по сравнению с FOLFOX.

При изучении зависимости результатов интенсификации лечения от гистотипа опухоли выяснилось, что наибольшую пользу таксансодержащий режим FLOT приносит больным с более агрессивным диффузным подтипом. Поскольку таксаны лучше проникают в брюшину, при ее изолированном поражении метастазами при РЖ предпочтение следует отдавать применению таксан-содержащей терапии. Итак, хороший функциональный статус, поражение брюшины и молодой возраст — вот портрет пациента, которому в первой линии лечения следует назначать FLOT, подытожил эксперт.

А что же тогда использовать при прогрессировании заболевания на фоне терапии первой линии? По данным различных регистров, лишь половина больных РЖ при прогрессии переходит на вторую линию терапии. Факторы, определяющие ее эффективность, — это функциональный статус, уровень гемоглобина и длительность первой линии лечения. «При EGOG 2, анемии и продолжительности первой линии лечения менее 3 месяцев медиана ОВ составляет лишь 2 месяца», — сообщил докладчик, сославшись на данные собственных исследований, а затем напомнил последовательность назначения препаратов второй линии. После препаратов платины и фторпиримидинов выбор идет между таксанами и иринотеканом, но, что бы врач ни назначил пациенту, даже при отсутствии вышеперечисленных неблагоприятных факторов медиана ОВ составляет около 8 месяцев и не различается в зависимости от режима химиотерапии.

РАСШИРЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ

«Ситуацию во второй линии лечения изменил рамуцирумаб, — констатировал Михаил Юрьевич. — Изначально при появлении в монотерапии препарат оказывал не столь выраженный эффект на ВБП у большинства пациентов. Но при этом был выявлен пул больных (6–7 %), которые живут долго при назначении рамуцирумаба. К сожалению, нам пока еще не удалось описать их профиль по характеристикам опухоли или другим факторам. Однако мы увидели, что даже в монотерапии препарат хорошо переносится. И хотя он не приводил к повышению ЧОО, но зато замедлял ухудшение функционального статуса пациента по шкале EGOG. В комбинации же с еженедельными таксанами эффект рамуцирумаба в отношении ОВ и ВБП оказался намного более высоким, чем в монотерапии, что и закрепилось в соответствующих стандартах: в первой линии химиотерапии назначается FOLFOX, а во второй теперь прибегают к комбинации таксанов с рамуцирумабом».

Большую проблему для пациентов с РЖ представляет развитие периферической нейропатии в качестве нежелательного явления (НЯ) при назначении паклитаксела или других таксанов, а отмена этих препаратов ведет к сокращению ОВ. «В этой ситуации нас буквально спасает возможность комбинации рамуцирумаба с иринотеканом, изученная в нескольких научных работах, в том числе в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы RAMIRIS», — подчеркнул докладчик.

Паклитаксел в комбинации с рамуцирумабом уже является стандартом лечения аденокарциномы ПЖП (АПЖП). Поскольку число пациентов, предварительно получавших таксаны в периоперационном периоде или в первой линии терапии, увеличивается, неизвестно, принесет ли пользу этим больным повторное применение таксана при назначении комбинации паклитаксела и рамуцирумаба. Кроме того, частота нейротоксичности препаратов первой линии FOLFOX или FLOT колеблется в пределах 30–70 %, что делает таксан-содержащую терапию во второй линии менее подходящей для значительной части пациентов. Авторы исследования RAMIRIS предположили, что в данной группе больных с местнораспространенной прогрессирующей АПЖП будет эффективен режим химиотерапии второй линии без таксанов, такой как FOLFIRI + рамуцирумаб (FOLFIRI-Ram).

«Изначально авторы надеялись, что FOLFIRIRam проявит себя лучше, чем паклитаксел с рамуцирумабом, — продолжил профессор М.Ю. Федянин. — Оказалось, что это абсолютно эквивалентные схемы. Тогда исследователи выделили больных, которые получали таксаны в первой линии, и снова сравнили эти два режима. Выяснилось, что комбинация иринотекана с рамуцирумабом приводит к улучшению ВБП, однако в контексте ОВ эффект одинаковый. Тем не менее такая опция закрепилась: после применения в первой линии режима FOLFOX, спровоцировавшего развитие нейропатии, или FLOT во второй линии мы имеем все основания назначить больному FOLFIRI с рамуцирумабом. Если есть сомнения в переносимости пациентом фторпиримидинов или же он устал от помпы, можно спокойно комбинировать иринотекан с рамуцирумабом, исходя из результатов недавнего исследования (правда, не рандомизированного), продемонстрировавшего медиану ВБП и ОВ, аналогичную таковой в регистрационном исследовании рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом (4 и 8 месяцев соответственно)».

Интересный подход изучался в исследовании REBRANDING, в котором при прогрессировании РЖ на комбинации рамуцирумаба с таксанами авторы заменяли последние иринотеканом и сравнивали полученные результаты с монотерапией этим же препаратом. К сожалению, идея не оправдала себя. «При прогрессии РЖ не нужно оставлять в комбинированной терапии рамуцирумаб — необходимо полностью менять лечение», — резюмировал докладчик.

ПАЦИЕНТ НА ИММУНОТЕРАПИИ

Примерно 30 % пациентов с мРЖ должны получать уже в первой линии лечения ниволумаб или пембролизумаб (CPS по результатам скрининга на экспрессию PD-L1 выше 5 и 10 соответственно). Спикер напомнил, что в комбинированную терапию таких больных следует включать оксалиплатин и фторпиримидин, но не цисплатин, так как подобная комбинация оказалась неэффективной.

Но принесет ли пользу рамуцирумаб пациентам, ранее получавшим иммунотерапию? Ретроспективный анализ историй болезни порядка 90 больных, получавших рамуцирумаб, не обнаружил никакой разницы в показателях ОВ в зависимости от того, входила в схему лечения иммунотерапия или нет. «Иммунотерапевтические препараты не компрометируют эффект рамуцирумаба, потому что у них абсолютно разный механизм действия, — подчеркнул спикер. — Например, если больной получал в первой линии терапии FOLFOX с ниволумабом, во второй линии не возбраняется перейти к терапии рамуцирумабом».

Однако в ряде случаев экспрессия PDL обнаруживается у пациентов в процессе прохождения ими химиотерапии первой линии, и перед онкологом возникает выбор: назначить больному иммунотерапию во второй и третьей линиях противоопухолевого лечения или после прогрессирования на первой линии лечения предпочесть рамуцирумаб? Исследования показывают, что ниволумаб (по сравнению с плацебо) проявляет максимальную эффективность при медленно протекающих торпидных опухолях на четвертой-пятой линиях лечения. Поэтому данный препарат не составляет конкуренции рамуцирумабу во второй-третьей линиях терапии.

А вот эпоху использования в монотерапии пембролизумаба при мРЖ в поздних линиях, по мнению докладчика, можно закрыть, учитывая негативный опыт применения данного препарата в сравнении с таксанами. Недаром же Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) два года назад отозвало регистрацию пембролизумаба по показанию РЖ во второй и последующих линиях терапии. Не стоит забывать и о том, что именно при РЖ в 20 % случаев возможен вариант гиперпрогрессирования на иммунотерапии, поэтому к ней нужно подходить с большой осторожностью при данной локализации опухоли.

А можно ли комбинировать иммунотерапию с назначением рамуцирумаба? В 2018–2020 годах были проведены вторые фазы исследования двойных комбинаций данного препарата с пембролизумабом, ниволумабом и дурвалумабом во второй и третьей линиях терапии РЖ. Авторы получили достаточно хорошую ЧОО (до 40–50 %), однако медиана ВБП при этом не улучшалась, составляя 4–5 месяцев, которые дает и комбинация паклитаксела с рамуцирумабом. В комбинации химио-, иммунотерапии и рамуцирумаба медиана ВБП составляет 5 месяцев, что тоже не так много. Возможно, эта комбинация станет использоваться в первой линии лечения, но вряд ли она будет рекомендована к применению во второй и третьей линиях.

Кроме того, существует HER2-позитивный вариант РЖ, в первой линии терапии которого используется трастузумаб. Препарат не очень хорошо работает при аденокарциномах пищевода, но демонстрирует эффективность при аденокарциноме желудка. Данная опухоль иммунотолерантна, поэтому исследователи, представившие результаты своей работы на конгрессе ESMO — 2023, сами не ожидали, что иммунотерапия при аденокарциноме желудка сработает. Тем не менее, применив в первой линии лечения комбинацию трастузумаба с пембролизумабом и режимом FOLFOX, авторы получили значимое улучшение непосредственной эффективности терапии и увеличение ОВ. Однако данную схему при HER2-позитивном РЖ можно рассматривать лишь в том случае, если экспрессия PDL >1 и, конечно же, если этот вариант терапии успеют внести в отечественные клинические рекомендации, отметил докладчик.

Еще один важный вопрос: следует ли продолжать терапию трастузумабом во второй линии терапии РЖ при прогрессии на этом препарате в первой линии? Первые исследования показали неэффективность продолжения такого лечения, возможно, потому что на его фоне у 70 % пациентов терялась экспрессия HER2 в опухоли, а значит, и точка приложения действия трастузумаба. Однако в исследовании комбинации трастузумаба, рамуцирумаба и паклитаксела данный подход показал высокую непосредственную эффективность с достижением почти стопроцентного контроля болезни во второй линии лечения и медианой ВБП около 6–7 месяцев (даже несмотря на то, что экспрессия HER2 в опухоли исчезала, поскольку пациенты получали трастузумаб в первой линии).

«Если пациент в первой линии получил FOLFOX с трастузумабом, а дальше у него произошла прогрессия опухоли без признаков нейропатии, можно назначить ему комбинацию паклитаксела с рамуцирумабом и продолжить терапию трастузумабом. В этой ситуации рамуцирумаб, возможно, несколько меняет биологию опухоли, благодаря чему она сохраняет чувствительность к анти-HER2-воздействию», — предположил Михаил Юрьевич.

Ретроспективный анализ позволил также ответить на вопрос, какую терапию предпочесть во второй линии лечения пациентов с HER2-позитивной аденокарциномой желудка: трастузумаб дерукстекан или рамуцирумаб + паклитаксел? Выяснилось, что во второй линии лучше использовать трастузумаб дерукстекан, а рамуцирумаб следует применять на третьей и четвертой линиях терапии. В другой работе изучали преимущества тройной таргетной терапии ингибитором тирозинкиназ тукатинибом, трастузумабом и рамуцирумабом с добавлением паклитаксела во второй линии терапии у пациентов с HER2-положительным раком ПЖП. При этом ЧОО составила 70 %, что свидетельствует об эффективности такой комбинации.

Подводя итог своего выступления, профессор М.Ю. Федянин сформулировал 5 выводов:

1. Стандартным режимом химиотерапии первой линии при РЖ является комбинация фторпиридинов и оксалиплатина.

2. При PS EGOG 0 или необходимости быстрого уменьшения объема опухолевой нагрузки можно рассмотреть применение тройных комбинаций.

3. Возможно добавление к комбинации оксалиплатина и фторпиримидинов анти-PD1-антител при гиперэкспрессии PDL (CPS >10) или MSI.

4. При гиперэкспрессии HER2 возможно добавление к терапии трастузумаба.

5. Стандартным вариантом второй линии терапии является назначение комбинации с включением рамуцирумаба — оптимально в сочетании с паклитакселом или FOLFIRI.

ИДЕМ ПО ПРИБОРАМ

«Идем по приборам: опыт применения рамуцирумаба» — так назвал свое выступление к.м.н. Рафаэль Фаридович Еникеев, представивший вниманию слушателей клинический случай из собственной практики.

Пациент П., 31 год, в сентябре прошлого года обратился в лечебно-диагностический центр Медицинского института имени Березина Сергея (ЛДЦ МИБС) с жалобами на дискомфорт и боли в области эпигастрия, потерю веса в последние 2 месяца, то есть с июля 2022 года.

Компьютерная томография органов брюшной полости (КТ ОБП) от 09.2022 выявила множественные очаговые образования в правой и левой долях печени (маркерные очаги: S3 — размеры до 26 х 23 мм, S8 — до 23 х 22 мм, S6 — до 24 х 23 мм), а также КТ-признаки циркулярного неравномерного утолщения стенки кардиального отдела желудка до 15 мм с регионарной лимфаденопатией (парагастральный лимфоузел размером до 19 х 12 мм). На КТ органов грудной клетки и малого таза (ОГК и ОМТ) признаков вторичного поражения не обнаруживалось.

При фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) от 09.2022 г. в субкардиальном отделе на 2 см ниже кардиального жома визуализирован циркулярный инфильтративный процесс. По задней стенке тела желудка от кардии до его верхней трети определялись инфильтративно-язвенные изменения. По результатам гистологического исследования (ГИ) обнаружена высокодифференцированная аденокарцинома. При пересмотре гистологического материала в клинике ЛДЦ МИБС от 09.2022 г. верифицирована аденокарцинома low grade. По данным лабораторных исследований dMMR/MSI-H (pMMR); исследование на HER2 — неопределенная реакция. Метод SISH — амплификации гена HER2 нет. Исследование на экспрессию PD-L1: CPS = 6.

С октября по ноябрь 2022 г. пациенту с учетом его иммунного статуса проведено 2 цикла первой линии химиоиммунной терапии (ХИТ) по схеме XELOX + ниволумаб. При контрольном обследовании в ноябре 2022 года на КТ ОГК и ОБП обнаружено частичное уменьшение опухоли по таргетным очагам на 38% (по системе RECIST 1.1). Далее с ноября по декабрь было проведено еще 2 цикла ХИТ, что привело к уменьшению размеров и количества очаговых образований в печени, нормализации размера лимфоузла по малой кривизне желудка, регрессии инфильтрации его стенок и сокращению размера опухоли на 15,5 %.

В январе и феврале 2023 года были проведены 5 и 6-й циклы по прежней схеме. При контрольном обследовании в феврале объем опухоли сократился на 24 %, зарубцевались язвенные образования. С февраля по март последовали 7 и 8-й циклы ХИТ, после чего пациент стал получать поддерживающую иммунотерапию ниволумабом.

При контрольном обследовании в марте по данным МРТ в правой доле печени определялось единичное очаговое образование. По данным ФГДС в субкардии под слоем фибрина обнаружился язвенный дефект размером 0,2 х 1,0 см. Произошло частичное уменьшение опухоли по таргетным очагам на 21 %. Все это свидетельствовало о стабилизации процесса, поэтому с октября по май больному была продолжена поддерживающая иммунотерапия (9–12 введений ниволумаба). Однако в связи с появлением язвы пациента решено было наблюдать не раз в 3 месяца, а раз в 8 недель. При этом динамика в первой линии терапии оценивалась как положительная, больной хорошо переносил назначенное лечение.

Однако при контрольном обследовании в мае при проведении ФГДС обнаружилось увеличение размеров язвенного дефекта в области субкардии до 1,0 х 2,0 см. МРТ ОБП визуализировала картину множественного очагового поражения печени вторичного характера и вторичную региональную лимфаденопатию. Размеры опухоли по сравнению с предыдущим обследованием в марте не уменьшились. Таким образом, было выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения язвенного дефекта в области субкардии (гистологически верифицированная низкодифференцированная аденокарцинома), а также появления новых и увеличения ранее обнаруженных метастатических очагов в печени (всего 20, максимальный размер — 1,5 см).

При FISH-исследовании в мае верифицирована умеренно дифференцированная аденокарцинома без признаков dMMR/MSI-H (pMMR); исследование на экспрессию PD-L1 выявило CPS=8 (на 2 выше, чем в сентябре). Ген HER2/neu в биоптате из метастаза в печень амплифицирован, чего не было обнаружено при первоначальном обследовании в материале из опухоли желудка. Докладчик объяснил это тем, что при ФГДС на биопсию берется ткань опухоли в 5 точках пищевода и/или желудка, поэтому клетки с амплифицированным геном HER2/neu не всегда попадают в биоптат, тогда как вероятность их обнаружения в материале из метастатического узла гораздо выше. «Амплификация HER2/neu дает нам дополнительную опцию в лечении на будущее», — заметил Рафаэль Фаридович.

В связи с прогрессированием заболевания было принято решение перевести пациента на 2-ю линию терапии по схеме паклитаксел + рамуцирумаб. При контрольном обследовании по окончании 2-го цикла в июле на МРТ ОБП было отмечено уменьшение размеров очагов на 32 %, однако по результатам ФГДС еще сохранялась отрицательная динамика аденокарциномы желудка, поскольку основная опухоль хуже отвечала на лечение, чем метастазы в печени. Терапия 2-й линии была продолжена с июля по сентябрь текущего года проведением еще 3 циклов по схеме паклитаксел + рамуцирумаб (с редукцией дозы паклитаксела на 20 % вследствие гематологической токсичности 3–4-й степени). Это привело к появлению положительной динамики в виде уменьшения размеров и сокращения площади язвенного дефекта аденокарциномы желудка по результатам ФГДС, выполненной в сентябре по окончании пятого цикла 2-й линии терапии.

«Но в бочке меда, которой можно считать сокращение объема основной опухоли, — сообщил Рафаэль Фаридович, — оказалась изрядная ложка дегтя, потому что очаги в печени снова стали расти (с 14 х 9 мм на МРТ от 4 июля до 16 х 10 мм — 2-я неделя сентября). В связи с такой разнонаправленной динамикой было решено провести контрольное обследование через полтора месяца, что и было выполнено в конце октября. Мы увидели стабилизацию процесса — очаги в печени сохранили примерно те же размеры (16 х 11 мм). Пациент продолжает лечение, следующее контрольное обследование запланировано на декабрь. По его результатам будем решать, оставлять прежнюю тактику терапии или воспользоваться дополнительной опцией воздействия на HER2-рецепторы».

НА ВСЕХ ПАРУСАХ

С докладом «На всех парусах: результаты реальной клинической практики в терапии мРЖ» в завершении симпозиума выступила к.м.н. Наталия Сергеевна Бесова, отметившая, что настоящий симпозиум посвящен рамуцирумабу — хорошему препарату, с которым она и ее коллеги много и с удовольствием работают. «Итак, — продолжила спикер, — стандарт первой линии химиотерапии пациентов с диссеминированным РЖ включает в себя платино-фторпиримидиновые дуплеты (ПФД), а также комбинацию FOLFIRI, показавшую равную эффективность с ПФД. Все эти комбинации препаратов отличаются схожей эффективностью по ОВ (от 9,5 до 13 месяцев) и ВБП (от 5,3 до 6,8 месяца) и хорошо известны онкологам. А есть ли им альтернатива в первой линии лечения мРЖ?»

Спикер сослалась на данные японского исследования 2019 года, в котором Y. Yamada с коллегами показали, что триплет доцетаксел + цисплатин + S1 (DCS) по эффективности равен дуплету цисплатин + S1 (CS), а также привела результаты рандомизированного исследования III фазы GASTFOX, представленного на конгрессе ESMO — 2023 европейскими авторами. В этой работе сравнивали комбинацию FLOT с ПФД в первой линии лечения пациентов с HER2-негативной местнораспространенной нерезектабельной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода. Эффект триплета оказался значимо выше дуплетов в отношении ВБП и ОВ.

Вслед за уже рассказавшим об этом профессором М.Ю. Федяниным Наталия Сергеевна еще раз напомнила коллегам, что подобная комбинация может назначаться только пациентам в хорошем общем состоянии (EGOG 0–1), более молодого возраста и не обремененным сопутствующими заболеваниями.

Спикер упомянула о подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 CPS ≥ 5. Согласно обновленным данным исследования CheckMate 649, добавление ниволумаба в первой линии лечения таких больных значимо увеличивает ВБП и ОВ. Именно такая комбинация для данной категории пациентов была одобрена FDA в апреле 2021 года, а затем то же самое произошло в Европе и России.

В арсенале онкологов появился еще один вариант первой линии лечения пациентов с дРЖ, включающий иммунотерапию. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы KEYNOTE-859 сравнили эффективность химиотерапии (FP или CAPOX) с таковой же при добавлении пембролизумаба, комбинация с которым привела к значимому улучшению показателей ВБП и ОВ. «Однако из-за того, что впоследствии комбинация CAPOX в сочетании с пембролизумабом скомпрометировала себя в первой линии, она была заменена на более эффективную комбинацию пембролизумаб + XELOX и в таком виде вошла в отечественные клинические рекомендации (при PD-L1 CPS не менее 10 или MSI-H)», — отметила докладчик.

Наталия Сергеевна назвала еще одну комбинацию, которая, по ее выражению, «скоро нас настигнет» в первой линии лечения HER2-позитивного мРЖ: пембролизумаб + трастузумаб + химиотерапия. Ее использование привело к значимому улучшению ВБП, ОВ и объективного эффекта, который составил 72,5 % при 31 % клинически полных эффектов (данные промежуточного анализа рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы KEYNOTE-811).

«Однако, сколько бы ни длилась первая линия терапии, рано или поздно болезнь начинает прогрессировать, вынуждая нас переходить ко второй линии, — продолжила Н.С. Бесова. — Сегодня мы имеем здесь несколько опций, начиная с цитостатиков в монотерапии: иринотекан, доцетаксел, паклитаксел (в режиме еженедельного введения — 1, 8, 15-й день каждые 4 недели). И вот эту “копилку” препаратов около 10 лет назад пополнил рамуцирумаб. В 2014 году были опубликованы результаты исследования REGARD, показавшие, что по сравнению с оптимальной симптоматической терапией лечение рамуцирумабом во второй линии приводит к улучшению ОВ и ВБП. Кроме того, препарат увеличивал время до ухудшения общего состояния пациентов до 5 месяцев по сравнению с 2,5 месяца в группе плацебо, то есть фактически в 2 раза. Поскольку препарат является ингибитором неоангиогенеза, блокирующим рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), он обладает некоторыми вытекающими из этого побочными эффектами, присущими всем ингибиторам неоангиогенеза. В первую очередь это артериальная гипертензия (АГ). Несмотря на то что у рамуцирумаба есть НЯ, характерные для цитостатиков, нейтропения в целом встречается лишь у 4 % пациентов, а глубокая нейтропения 3–4-й степени — только в 1 % случаев. И менее чем у 1 % больных она может быть фебрильной».

Следующим шагом было изучение эффективности комбинации рамуцирумаба с паклитакселом по сравнению с монотерапией паклитакселом во второй линии терапии мРЖ в плацебо-контролируемом исследовании RAINBOW. «И опять удача! — констатировала Наталия Сергеевна. — Комбинация рамуцирумаба с паклитакселом превзошла по всем показателям монотерапию паклитакселом, значимо увеличив ОВ, ВБП и ЧОО. При этом контроль за заболеванием был зафиксирован у 80 % получавших комбинацию рамуцирумаба с паклитакселом и только у 64 % больных на монотерапии паклитакселом. Улучшились качество жизни пациентов, а также время до снижения статуса EGOG — на единицу (5,7 и 4,3 месяца соответственно) и на две единицы. Последнее составило 15,2 месяца на паклитакселе, в то время как получавшие комбинацию рамуцирумаба с паклитакселом на момент исследования еще не достигли столь значительного ухудшения состояния».

В исследовании применения рамуцирумаба в реальной клинической практике в России RAMSELGA участвовали ведущие онкологические центры Москвы, Санкт-Петербурга, Обнинска, Иркутска, Казани, Ханты-Мансийска и Челябинска. У 17 пациентов, получавших рамуцирумаб в монотерапии, 104 пациентов, получавших рамуцирумаб с паклитакселом, и 42 пациентов, получавших комбинацию рамуцирумаба с FOLFIRI (паклитаксел им не подходил из-за нейротоксичности или прогрессирования на фоне доцетаксела в составе комбинации FLOT) во второй линии терапии, медиана ВБП составила 2,26 (практически как в исследовании REGARD), 6,1 и 7,5 месяца соответственно. А медиана ОВ этих же больных равнялась 5,6, 10,6 и 13,3 месяца соответственно, что сопоставимо с результатами исследования RAINBOW. Это значит, что результаты клинических исследований, посвященных использованию рамуцирумаба в монотерапии и комбинациях, соответствуют полученным в условиях реальной клинической практики.

Эксперт особо подчеркнула, что комбинация рамуцирумаба с паклитакселом в исследовании RAMSELGA применялась в том числе и у 17 пожилых пациентов (старше 65 лет) и полученные результаты ОВ и ВБП были у них не хуже, чем у более молодых больных.

Из числа НЯ у пациентов чаще всего встречалась АГ, которая требовала коррекции атигипертензивной терапии. Ни у одного больного АГ не стала поводом к отмене рамуцирумаба. У 39 % пациентов возникали небольшие кровянистые выделения из носа, которые легко купировались (в исследовании RAINBOW они встречались в 31 % случаев).

Актуальным остается поиск новых комбинаций рамуцирумаба во второй линии терапии пациентов с мРЖ, учитывая нейротоксичность триплетов с доцетакселом и дуплетов с производными платины, препятствующую назначению паклитаксела (до 55–71 % случаев). При этом активное применение доцетаксела в периоперационной химиотерапии и первой линии лечения приводит к формированию резистентности к таксанам, включая схему FLOT.Наталия Сергеевна оз- вучила также выводы исследования RAMIRIS относительно категории больных, которые получают выгоду от комбинации рамуцирумаб + FOLFIRI: она перспективна к применению во второй линии у пациентов с мРЖ, особенно у тех, которые ранее получали доцетаксел.

                                                                                                                                                                                       Ирина Ковалева