COVID‑19: профилактика до контакта гемопоу детей с риском тяжелого течения заболевания

Сохраняющаяся актуальность новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID‑19 связана с волнообразными эпизодами подъема заболеваемости из-за последовательной циркуляции разных вариантов вируса SARS-CoV‑2, высокой контагиозностью, изменчивостью клинической картины с развитием тяжелых форм и осложнений НКИ у пациентов с отягощенным преморбидным фоном и различной соматической патологией. Профилактика инфицирования и предупреждение развития COVID‑19 у детей и взрослых из групп риска является приоритетной задачей здравоохранения и наиболее успешно решается в Москве.

ОТ ВАКЦИН ДО АНТИТЕЛ

Наиболее важная мера профилактики НКИ — вакцинация против COVID‑19. Однако она не рекомендуется детям младше 12 лет и пациентам с анамнезом серьезных побочных реакций на вакцину и (или) ее компоненты, а также с аллергическими заболеваниями, первичными иммунодефицитами, онкогематологической патологией. Вакцинация детей в РФ против НКИ проводится по эпидемическим показаниям в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок и прививок по эпидемическим показаниям (приказ Минздрава России № 1122н от 6 декабря 2021 года). Согласно этому документу, детей от 12 до 17 лет включительно прививают добровольно по письменному заявлению одного из родителей или иного законного представителя. Третья фаза клинических исследований вакцины для детей проходит в Москве на базе ДГКБ имени З.А. Башляевой, Морозовской ДГКБ и в Детской университетской клинической больнице Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова МГМУ имени И.М. Сеченова.

Однако вакцинация не решает проблему профилактики тяжелого течения COVID‑19 у детей из группы риска с серьезной коморбидной патологией. Особую тревогу вызывают иммунокомпрометированные дети и педиатрические пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Для их лечения предложены препараты моноклональных вируснейтрализующих антител (ВНА) — сотровимаб для детей старше 12 лет с весом больше 40 кг или бамланивимаб + этесевимаб, применяемые с рождения при развитии НКИ для предупреждения ее тяжелого течения. С ноября 2021 года в Москве терапия препаратами ВНА проводится на базе стационара кратковременного пребывания (СКП) ДГКБ имени З.А. Башляевой. Благодаря применению ВНА у детей с НКИ и тяжелой коморбидной патологией в первые 7–10 дней заболевания удалось снизить число осложнений и избежать летальных исходов.

Важное значение при решении проблемы профилактики COVID‑19 придается данным клинических исследований по применению моноклональных ВНА к SARSCoV‑2, указывающим на целесообразность и возможность защиты уязвимых групп населения от заражения НКИ. Также ВНА способны помочь в предотвращении эволюции вируса, приводящей к появлению новых генетических вариантов SARSCoV‑2. Эффективность и безопасность нового подхода к профилактике COVID‑19 показало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, оценившее применение моноклональных ВНА AZD7442 для доконтактной профилактики НКИ у 5197 пациентов в Великобритании, США, Испании, Бельгии и Франции.

Препараты моноклональных ВНА открывают новые перспективы доконтактной профилактики и лечения COVID‑19 у особых групп пациентов с тяжелой хронической коморбидной патологией и риском развития тяжелых и критических форм НКИ и летального исхода. Это достижение медицинской науки предсказуемо дает возможность предупредить заболевание и спасти жизни детей.

Препарат тиксагевимаб/цилгавимаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2021 года для профилактики COVID‑19 у людей с ослабленной иммунной системой, неспособной вырабатывать защиту в ответ на вакцинацию из-за имеющихся заболеваний или приема иммуносупрессивных препаратов, а также у тех, у кого вакцины вызывают серьезные побочные эффекты.

ОДОБРЕНО МИНЗДРАВОМ

В конце января 2022 года Минздрав РФ выдал разрешение на экстренное использование комбинации моноклональных антител тиксагевимаб/цилгавимаб для доконтактной профилактики COVID‑19 у взрослых и детей от 12 лет и старше весом не менее 40 кг,

• которые в настоящее время не инфицированы сами и, насколько известно, не контактировали с инфицированными SARS-CoV‑2, и
• которые имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния, или применения иммуносупрессивных препаратов, или терапии, или у них отсутствует адекватный иммунный ответ на первую вакцинацию против COVID‑19, либо
• которым иммунизация имеющейся вакциной от COVID‑19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной (например, аллергической) реакции на вакцину против НКИ или ее отдельные компоненты.

С июня 2022 года в Москве доконтактная профилактика НКИ стала доступна препаратом тиксагевимаб/цилгавимаб, который вводится последовательно двумя дозами детям с риском тяжелого течения заболевания. Клинический протокол доконтактной профилактики НКИ (COVID‑19) у пациентов с вышеуказанным риском утвержден приказом № 595 от 17.06.2022 Департамента здравоохранения города Москвы (ДЗМ).

Механизм действия препарата тиксагевимаб/ цилгавимаб — рекомбинантных моноклональных ВНА человеческого IgG1K, имеющих аминокислотные замены для увеличения периода полувыведения (YTE), снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции (TM), заключается в следующем. Тиксагевимаб/цилгавимаб может одновременно связываться с неперекрывающимися областями рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка SARS-CoV‑2. Каждое антитело по отдельности и в комбинации соединяется с шиповидным белком (с равновесными константами диссоциации KD = 2,76 пМ, 13,0 пМ и 13,7 пМ соответственно), блокируя его взаимодействие с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), к которому присоединяется коронавирус. Тиксагевимаб, цилгавимаб и их комбинация препятствовали связыванию RBD с рецептором AПФ2 со значениями IC50 0,32 нМ (48 нг/мл), 0,53 нМ (80 нг/мл) и 0,43 нМ (65 нг/мл) соответственно.

ЦЕЛЕВАЯ ГРУППА

Ниже приводится перечень групп пациентов детского возраста (старше 12 лет весом более 40 кг), которым показана доконтактная профилактика НКИ (COVID‑19) препаратами на основе моноклональных ВНА:

• с ревматологическими заболеваниями: юношеский артрит (М08), системные поражения соединительной ткани (М30-М36), терапия любым генно-инженерным биологическим препаратом и (или) иммунодепрессантом (ритуксимаб, белимумаб, канакинумаб, тоцилизумаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, абатацепт, тофацитиниб, метотрексат, циклофосфамид, микофенолата мофетил, микофеноловая кислота, циклоспорин, гидроксихлорохин) сама по себе или в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС);
• с заболеваниями по профилю «онкогематология, онкология», активная терапия по поводу солидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей; пересадка трансплантата солидного органа и применение иммуносупрессивной терапии; иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR) или трансплантация гемопоуэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии);
• с умеренным или тяжелым первичным иммунодефицитом (например, синдромы Ди Джорджи и Вискотта — Олдрича и т. д.);
• с заболеваниями по профилю «нефрология »: нефриты на иммуносупрессивной терапии, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), состояние после трансплантации почки;
• получающие анти-В- клеточную терапию, препараты цитостатического ряда, ингибиторы кальциневрина и серин-треонинкиназы, микофенолат-мофетил, высокие дозы ГКС;
• с легочной гипертензией, состоянием после трансплантации сердца;
• получающие генно-инженерную биологическую терапию (адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, ведолизумаб), а также высокие дозы ГКС в сочетании с приемом цитостатиков;
• имеющие внекишечные проявления (поражение суставов, гепатобилиарной системы, кожи, глаз); получающие иммуносупрессивную терапию (ГКС в сочетании с цитостатиками, ингибиторами кальциневрина).
• с интерстициальными болезнями легких с дыхательной недостаточностью, бронхиальной астмой тяжелого течения, муковисцидозом;
• с сахарным диабетом как первого, так и второго типа (уровень гликированного гемоглобина в крови более 8 %), с индексом массы тела от 35 кг/м2, а также принимающие флудрокортизон (Кортинефф);
• с тяжелой белково-энергетической недостаточностью, а также получающие иммунодепрессивную терапию (препараты цитостатического ряда, моноклональные антитела, длительный прием ГКС);
• пациенты после трансплантации органов и тканей.

ПРОЛОЖЕННЫЙ МАРШРУТ

Маршрутизация пациентов для проведения доконтактной профилактики осуществляется при непосредственной координации главным внештатным специалистом ДЗМ согласно профилям оказания медицинской помощи в медицинские организации государственной системы здравоохранения города Москвы:

• в ДГКБ имени З.А. Башляевой по профилям оказания медицинской помощи: «детская кардиология» (в том числе пациенты после трансплантации сердца), «нефрология» (в том числе дети после трансплантации почек), «неврология », «пульмонология» (в том числе после трансплантации легких), «гастроэнтерология » (в том числе после трансплантации печени);
• в стационар дневного пребывания (СДП) Морозовской ДГКБ по профилям «ревматология», «эндокринология», «гематология » (в том числе пациенты после трансплантации костного мозга), «детская онкология», «аллергология-иммунология ».

При поступлении ребенка в ДГКБ имени З.А. Башляевой педиатр совместно с профильным специалистом оценивают клинический статус, учитывая анамнез, определяют показания к проведению обследования, назначению и введению препарата и обеспечивают выполнение следующего алгоритма лабораторных и инструментальных исследований и интерпретацию их результатов:

• забор материала для проведения иммунохроматографического анализа (ИХА) на антиген SARS-CoV‑2;
• клинический анализ крови (с лейкоцитарной формулой);
• биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, общий билирубин, креатинин, мочевина, ферритин, глюкоза, щелочная фосфатаза, С-реактивный белок);
• коагулограмма (тромбиновое время, АЧТВ, МНО, фибриноген, Д-димер);
• общий анализ мочи;
• забор материала для проведения ПЦР;
• определение уровней специфических антител к SARS-CoV‑2 (IgG, IgM) методом иммуноферментного анализа (ИФА);
• измерение температуры тела;
• измерение сатурации (SpO2);
• ЭКГ покоя в 12 отведениях;
• измерение артериального давления;
• компьютерная томография и (или) рентген органов грудной клетки (по показаниям);
• другие инструментальные и лабораторные исследования (по показаниям).

Противопоказания к проведению доконтактной профилактики инновационными препаратами: • гиперчувствительность к действующему или другому вспомогательному веществу (гистидин, гистидина гидрохлорида моногидрат, сукроза, полисорбат 80, метионин); • тяжелые аллергические (в том числе анафилактические) реакции на препараты класса моноклональных антител в анамнезе.

С осторожностью следует проводить доконтактную профилактику детям из группы риска с тромбоцитопенией и (или) коагулопатией.

Доконтактная профилактика проводится препаратами тиксагевимаб/цилгавимаб по решению врачебной комиссии (ВК) по назначению препаратов из группы моноклональных ВНА для вышеуказанной профилактики НКИ на основании заключения главного внештатного специалиста по профилю основного заболевания ребенка. Дозировка препаратов тиксагевимаб/ цилгавимаб для детей от 12 лет и старше весом не менее 40 кг составляет 600 мг внутримышечно (две упаковки на пациента): по 300 мг / 3 мл / два флакона тиксагевимаба и цилгавимаба вводятся в виде отдельных последовательных внутримышечных инъекций. В особых случаях наименование, дозировка и кратность вводимых лекарственных препаратов могут быть изменены по решению ВК.

Эффективность и безопасность проведенной доконтактной профилактики оценивают лечащие врачи СДП, профильные специалисты и врачи детского диагностического клинического центра (ДДКЦ) путем:

• наблюдения за состоянием пациента во время введения препарата и в течение 3 часов после процедуры;
• наблюдения за ребенком после выписки из стационара, осуществляемого дифференцированно в зависимости от нозологической формы основного заболевания;
• оценки общего состояния пациента после выписки из СДП, которая проводится специалистами ДДКЦ в период до 3 дней (для пациентов с аГУС — до 5 дней) после введения препаратов тиксагевимаб/ цилгавимаб;
• проведения врачами ДДКЦ ежедневного аудиоконтроля по чек-листу для оценки общего состояния пациентов.

Больных с аГУС в плановом порядке госпитализируют в СДП ДГКБ имени З.А. Башляевой через 3 недели, а также 3, 6 и 9 месяцев после доконтактной профилактики препаратами моноклональных ВНА. Остальных пациентов госпитализируют в СДП ДГКБ имени З.А. Башляевой или Морозовскую ДГКБ через 3, 6 и 9 месяцев после доконтактной профилактики. Тиксагевимаб/ цилгавимаб поддерживает надежную защиту против SARS-CoV‑2 на протяжении 6 месяцев от момента введения. Судя по смоделированным фармакокинетическим данным, «моноклональный щит» может продержаться на протяжении целого года.

В последнее время несколько подлиний штамма «омикрон», в том числе BA.2.12.1, BA.4 и BA.5, продемонстрировали еще большее уклонение от иммунитета и вызывают новые волны COVID‑19 по всему миру. Новая подлиния BA.2.7, впервые зарегистрированная в Индии, обнаружена в более чем 15 странах мира по состоянию на 19 июля 2022 года.

По сравнению с BA.2, BA.2.75 несет девять дополнительных мутаций в шипе. Исследователи из Стокгольма (Швеция) сообщают о чувствительности шипа BA.2.75 к нейтрализации панелью клинически значимых и доклинических моноклональных ВНА в сыворотке донорской крови до и после волны заражения BA.1/BA.2.

BA.2.75 не проявляет большей способности уклоняться от иммунного ответа, чем преобладающий сейчас BA.5 в наборе образцов сыворотки, и демонстрирует умеренную чувствительность к тиксагевимабу/ цилгавимабу, которые образуют широко используемый коктейль моноклональных антител.

Следует упомянуть, что дополнительные данные исследований in vitro показывают, что комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба сохраняет нейтрализующую активность в отношении всех штаммов SARS-CoV‑2, включая варианты BA.4/BA.5 штамма «омикрон», ответственные за очередную волну заболеваемости COVID‑19 в 2022 году.

Новые данные реальной клинической практики, полученные в ходе исследования людей с ослабленным иммунитетом, свидетельствуют о том, что тиксагевимаб и цилгавимаб в дозе 600 мг позволяют более выраженно снизить риск развития инфекции с симптоматическим течением, чем при их введении в дозе 300 мг, и что именно доза 600 мг обеспечивает защиту на протяжении шести месяцев.

Основываясь на всей совокупности данных, включая новые сведения о безопасности и эффективности, данные реальной клинической практики и оценку, полученную при моделировании нейтрализующей активности антител in vitro, можно утверждать, что препарат тиксагевимаб/ цилгавимаб обеспечивает противовирусную активность против вариантов «омикрон» BA.4 и BA.5, несмотря на то что она снизилась в 8,1 раза по сравнению с таковой против BA.2. В связи с этим было принято решение повысить дозу тиксагевимаба/цилгавимаба до 600 мг (по 300 мг каждого компонента) для доконтактной профилактики двумя последовательными внутримышечными инъекциями каждые 6 месяцев.

Таким образом, доконтактная профилактика моноклональными ВНА тиксагевимаб/ цилгавимаб у детей с риском тяжелого течения НКИ сохранит должную нейтрализующую активность даже в условиях формирующейся новой волны штамма «омикрон».

Список литературы находится в редакции