Эозинофильный эзофагит и атопический марш у подростка 15 лет

Хотя эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) диагностируется редко, но в рутинной практике педиатров и гастроэнтерологов встречается все чаще. Заболеваемость и распространенность ЭоЭ увеличиваются такими темпами, которые опережают показатели его выявляемости. Представляем читателям клинический случай ЭоЭ у подростка 15 лет.

НАРАСТАЮЩИЕ ЦИФРЫ

Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — хроническое иммунно- и антиген-опосредованное заболевание, которое характеризуется изолированной эозинофильной инфильтрацией пищевода, приводящей к его дисфункции. Впервые ЭоЭ-подобное состояние документально зарегистрировано в 1970 году, а с 1990‑х отчеты об обнаружении ЭоЭ стали поступать регулярно. За три прошедших десятилетия понимание причин и механизмов развития этой патологии, а также подходы к ней значительно изменились. Быстрый рост заболеваемости и распространенности ЭоЭ указывает скорее на экологические, чем генетические причины развития данного состояния.

Хотя распространенность ЭоЭ изучалась неоднократно и во многих странах, точные данные о ней до сих пор не получены: результаты сильно разнятся в зависимости от места проживания больных. Сопоставимые цифры распространенности и заболеваемости получены в Западной Европе, Северной Америке и Австралии, тогда как в Японии, Китае и Индии они значительно ниже. Согласно исследованиям, проведенным в США, заболеваемость ЭоЭ составляет 5–10 случаев на 100 тысяч человеко-лет, распространенность — 1 случай на тысячу человек. Конкретных данных по заболеваемости и распространенности в РФ еще нет, однако случаи ЭоЭ все чаще встречаются в клинической практике гастроэнтерологов и эндоскопистов, приближаясь к заявленной американскими коллегами статистике — 1 эпизод на тысячу человек. Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2,5–3,0 к одному, то есть ЭоЭ гораздо чаще встречается у представителей сильного пола независимо от возраста.

СВЯЗЬ С АЛЛЕРГИЕЙ

Эозинофильный эзофагит — патология аллергического характера. Стремительно нарастающие цифры заболеваемости указывают на важную роль факторов окружающей среды в патогенезе заболевания, что часто связывают с гигиенической гипотезой. Однако исследователями также были выявлены некоторые другие факторы риска, ведущие к развитию ЭоЭ, в том числе:

1. пищевые аллергены, способные непосредственно провоцировать ЭоЭ. Их элиминация обычно приводит к переходу заболевания в ремиссию. До сих пор неясно, почему продукты, нормально переносившиеся людьми на протяжении веков, стали вызывать негативные реакции. Предполагается, что это связано с отрицательным влиянием индустриализации, изменениями в подходах к ведению сельского хозяйства, генетической модификацией пищевых продуктов, массовым производством бытовой и прочей химии и другими сопутствующими факторами;
2. аэроаллергены, усугубляющие ЭоЭ за счет перекрестной сенсибилизации с пищевыми аллергенами, также обнаружена связь между сезонами присутствия в воздухе пыльцы и вспышками ЭоЭ;
3. роль инфекции H. pylori, обратно ассоциированной с ЭоЭ. Заболеваемость им за последние 20 лет растет по мере снижения распространенности хеликобактериоза. Прямых доказательств связи между H. pylori и ЭоЭ еще не получено, однако увеличение распространенности и выявляемости ЭоЭ совпадает с началом активной диагностики и лечения хеликобактериоза (начиная с 1980‑х годов);
4. целиакия: у больных с этим диагнозом статистически чаще возникает ЭоЭ, хотя механизм подобной патологической связи еще не изучен;
5. особенности течения перинатального периода — использование антибиотиков, кесарево сечение и преждевременные роды значительно увеличивают вероятность развития ЭоЭ у детей.

В последние годы высказывается идея, что ЭоЭ может быть еще одним этапом атопического марша — последовательности развития аллергических заболеваний (АЗ), состоящих из атопического дерматита (АтД), пищевой аллергии (ПА), аллергического ринита и бронхиальной астмы (БА). Как аллергическое заболевание ЭоЭ в некоторых аспектах совпадает с другими ступенями атопического марша. Например, полиморфизмы тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и сигнального белка — активатора транскрипции 6 (STAT6) связаны как с АтД, так и с ПА, БА и ЭоЭ, что может доказывать родство и сходство механизмов иммунологических путей, вызывающих эти заболевания.

Результаты научных изысканий прошлых лет позволяют утверждать, что большинство пациентов с ЭоЭ имеют одно или несколько проявлений атопического марша. Так, проведенное в 2017 году исследование при участии 449 детей показало, что у 46,1 % обследуемых одновременно наблюдались симптомы ЭоЭ и АтД, у 39,0 % — ЭоЭ и БА, у 61,9 % — ЭоЭ и ПА, а у 21,6 % обнаруживались все три сопутствующих атопических заболевания. Признание ЭоЭ составной частью атопического марша сейчас служит предметом споров, но, учитывая результаты исследований, очевидно, что дети с проявлениями атопического марша входят в группу риска по развитию ЭоЭ.

Патогенез данного заболевания активно изучается в последние годы, но до конца все еще не ясен. Одна из центральных ролей в нем отводится цитокинам Th2 — преимущественно IL‑5 (подтверждено исследованиями на мышах) и IL‑13, известного своим влиянием на другие атопические заболевания. IL‑13 способствует хемотаксису эозинофилов, гиперплазии бокаловидных клеток, отложению коллагена и сократимости гладких мышц. Повышенный уровень данного цитокина экспрессируется в пищеводе пациентов с ЭоЭ. IL‑13 также способствует повреждению эпителиального барьера за счет сложного механизма:

• ген кальпаин‑14 (CAPN14) индуцируется IL‑13;
• дисрегуляция экспрессии кальпаина‑14 нарушает структуру эпителия и формирование защитного барьера;
• это, в свою очередь, оказывает влияние на снижение уровня десмосомального белка десмоглеина‑1 (DSG1).

Многообещающие результаты демонстрирует терапия моноклональными антителами, такими как дупилумаб, блокирующий эффекты IL‑4 и IL‑13.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ

Клиническая картина ЭоЭ различается в зависимости от возраста. У детей первых лет жизни возникают неспецифические симптомы: обычно это трудности с кормлением, срыгивания и рвота. Подростки и взрослые жалуются на дисфагию, боль за грудиной и застревание пищевого комка. Так как симптомы неспецифичны, пациенты до обращения к врачу могут изменять пищевое поведение, употребляя более мягкие продукты для избегания застревания пищи, тщательнее пережевывают еду и запивают ее водой. После обращения к врачу таким больным чаще всего выставляются диагнозы «гастроэзофагеальный рефлюкс» (ГЭР) или «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь», основанные только на симптоматике, а не на данных эндоскопии, и в результате пациенты получают неполное лечение. Таким образом, у больных старшего возраста ЭоЭ в среднем диагностируется только через 5–7 лет после появления первых его признаков.

Учитывая неспецифическую картину, отсутствие четких симптомов, указывающих именно на ЭоЭ, главным диагностическим критерием данного заболевания становятся результаты эндоскопического исследования с забором биоптатов. Опытный эндоскопист способен заподозрить ЭоЭ по внешнему виду пищевода при его осмотре:

• при минимальных изменениях визуализируются белесоватые участки экссудативного налета на слизистой оболочке в средней и нижней третях, редко — в верхней трети пищевода;
• при более выраженном патологическом процессе становятся заметны продольные борозды, несмывающийся белесоватый налет, концентрические сужения;
• при глубоком и тяжелом поражении пищевода наблюдаются отек, гиперемия, выраженные продольные борозды и концентрические сужения, могут обнаруживаться язвы и стенозы.

Таким образом, к эндоскопическим признакам ЭоЭ относятся концентрические сужения, линейная исчерченность, отечность слизистой, белесоватые участки экссудативного налета (эозинофильные микроабсцессы), стриктуры пищевода.

ЭоЭ стадируется согласно шкале критериев EREFS:

• E (exudate) — экссудаты (степени 0–II),
• R (rings) — концентрические сужения (степени 0–III),
• E (edema) — отек (степени 0–II),
• F (furrows) — борозды (степени 0–II),
• S (strictures) — стриктуры (степени 0–I).

Несмотря на достаточно характерную эндоскопическую картину, диагноз ЭоЭ неправомочен без гистологического подтверждения — у 10–25 % пациентов пищевод может иметь нормальный вид при выполнении данного исследования. При этом забирается не менее шести образцов ткани — по два из нижней и средней трети пищевода, а при выраженном поражении — еще и из верхней трети. Подтверждением диагноза служит обнаружение ≥ 15 эозинофилов в поле зрения, что на 96 % специфично для ЭоЭ. Соответственно цель терапии, кроме купирования клинических проявлений, состоит также в снижении числа эозинофилов ниже 15 клеток в поле зрения.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) пока еще не одобрило какой-либо конкретный метод лечения ЭоЭ. Согласно российскому клиническому руководству, существует несколько возможных подходов к терапии. Поскольку ЭоЭ относится к числу АЗ, первостепенную важность имеет элиминация пищевого аллергена из рациона, предусматривающая два подхода к диетотерапии.

1. Элементная диета (ЭД), состоящая исключительно из смесей на основе аминокислот, демонстрирует высокую эффективность с положительным гистологическим ответом у более чем 95 % пациентов. Однако у ЭД есть существенные минусы: высокая стоимость и низкие вкусовые качества, что снижает приверженность пациента лечению, а также опасность усиления IgE-опосредованной аллергии после повторного введения тех или иных смесей.
2. Диета с исключением «золотой восьмерки » аллергенов (молока, пшеницы, то есть глютена, сои, яиц, арахиса, орехов, рыбы, морепродуктов), обладающая эффективностью около 70 %. Однако использование только данного варианта диетотерапии не совсем рационально, так как после достижения ремиссии требует нескольких повторных эндоскопий на фоне постепенного введения продуктов для установления конкретной пищевой группы, вызывающей аллергическую реакцию, что не всегда удобно для пациента, особенно маленького.

Ранее применялся также диетический подход, основанный на исключении продуктов путем определения IgE-опосредованной ПА, однако позднее он был отвергнут, поскольку ЭоЭ — не IgE-опосредованное заболевание.

Говоря о медикаментозных способах лечения, стоит упомянуть ингибиторы протонной помпы (ИПП) омепразол и эзомепразол, а также местные кортикостероиды (МКС) флутиказон и будесонид. Учитывая низкую стоимость, хорошую переносимость, простоту введения и редкость побочных эффектов ИПП, эти препараты могут использоваться в качестве терапии первой линии при ЭоЭ. Однако они менее эффективны у пациентов, не реагирующих на МКС и диетотерапию. Около 40 % больных отвечают на применение ИПП гистологической ремиссией. Поэтому основой терапии ЭоЭ являются МКС, демонстрирующие высокую эффективность: 71 и 64 % ремиссии у принимающих будесонид и флутиказон соответственно. Основной побочный эффект применения МКС — бессимптомный кандидоз пищевода возникает примерно у 10 % пациентов.

В некоторых случаях используются хирургические методы лечения (дилатация пищевода), разрабатывается и биологическая терапия.

Для постановки диагноза первостепенную важность имеет совместная работа лечащего врача и эндоскописта. Высокую эффективность в ДГКБ имени З.А. Башляевой показало сотрудничество педиатрического и гастроэнтерологического с эндоскопическим и патологоанатомическим отделениями, совместные клинические разборы пациентов, проведение эндоскопических исследований на современных аппаратах, что позволяет выявлять ЭоЭ у детей даже не в самых типичных случаях, а также быстрые, точные и четкие результаты биопсии с возможностью забора стекол пациентом. Один из таких случаев, с которым столкнулась команда докторов ДГКБ имени З.А. Башляевой, приводим ниже.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Подросток, 15 лет, от первой беременности, плановых оперативных (по желанию матери) родов в срок. Рос и развивался по возрасту, на грудном вскармливании до 4 месяцев, далее — адаптированная молочная смесь. С 4 до 8 месяцев жизни отмечали периодические среднетяжелые явления АтД на фоне кормления молочной смесью. С 3 лет периодически возникали сухость и шелушение кожных покровов после употребления необработанных термически молочных продуктов. В 5 лет отмечена респираторная реакция на контакт с собакой (слезотечение, чихание, кашель). От рекомендации ограничить контакт с собакой родители ребенка отказались, и она осталась на одной территории с ребенком. Респираторные симптомы сохранялись. Со стороны желудочно-кишечного тракта болевых синдромов не отмечалось, однако с года жизни и далее стул оставался кашицеобразным, несформированным, но по этому поводу к врачу не обращались.

С 12 лет появилась распространенная угревая сыпь на лице и спине. Самостоятельное лечение препаратами бензоила пероксида, эритромицина и цинка ацетата не возымело эффекта. Впервые обратился к дерматологу в 14 лет с жалобами на угревую сыпь. Назначено лечение препаратами серацина, однако эффект был нестойкий, кожный статус ухудшался при включении в рацион молочных продуктов, не обработанных термически.

Жалобы на ощущение жжения за грудиной с частотой 1–2 раза в неделю мальчик предъявляет с 15 лет (января 2021 года). Жжение не сопровождалось другими симптомами, купировалось самостоятельно. К врачу не обращались, самостоятельно поехали в санаторий города Ессентуки, где употребляли минеральную воду, на этом фоне жалобы на жжение за грудиной исчезли, но возникли снова через неделю после возвращения домой и возобновления контакта с собакой. В апреле 2021 года повторно обратились к дерматологу с жалобами на стойкую распространенную угревую сыпь, тропную к терапии. Дерматолог порекомендовал проконсультироваться у гастроэнтеролога, назначившего симптоматическую терапию антацидными и противомикробными препаратами — со слабым эффектом на боль за грудиной и без такового на акне. В мае 2021 года по направлению гастроэнтеролога в поликлиническом учреждении в ходе ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП) патологии не выявлено, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) без забора биопсии выявила полип или язвенный рубец (?). Учитывая сохраняющиеся жалобы на боль за грудиной, не отвечающие на стандартную терапию, признаки язвенной болезни в анамнезе, ребенка направили на плановую госпитализацию в гастроэнтерологическое отделение ДГКБ имени З.А. Башляевой.

При осмотре: телосложение правильное, физическое развитие гармоничное, выше среднего. Психомоторно развит согласно возрасту. Вес — 65 кг, рост — 177 см. Кожные покровы розовые, влажные, с распространенной угревой сыпью в области верхней трети спины, лица (преимущественно щеки, затронута передняя поверхность шеи), груди. Слизистые полости рта чистые, влажные. Язык влажный, покрытый сплошным белым налетом. Зубы санированы. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Живот мягкий, безболезненный, не вздут. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Симптомы раздражения брюшины отсутствуют.

Аллергоанамнез отягощен. До 8 месяцев — проявления АтД на фоне питания молочной смесью. С 5 лет предъявляют жалобы на респираторные симптомы при контакте с шерстью собаки. Генеалогический анамнез отягощен: у мамы — пищевая реакция немедленного типа на цитрусовые, у отца — респираторная аллергия на домашнюю пыль, БА — у бабушки со стороны отца.

По данным обследования, в общем анализе крови от 08.07.2021 — эозинофилия (4,5 %), остальные показатели в норме; общий анализ мочи и копрология в норме. В биохимическом анализе крови: альбумин — 50 г/л (норма: 29–42), креатинин — 87 мкмоль/л (норма: 37,9– 68,3), билирубин общий — 36 мкмоль/л (норма: 5–21), билирубин прямой — 11 мкмоль/л (норма: 0–5,1), железо — 21,2 мкмоль/л (норма: 4,7–19,7). Холестерин, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, С-реактивный белок — в пределах нормы. Антитела к Shigella fl., Sonne, Salmonella и гельминтам не обнаружены. Аллергологическое обследование выявило снижение показателя общего IgE до 12,5 МЕ/мл (норма: 20–100), повышение уровня специфических IgE к эпителию и шерсти собаки (III класс). На УЗИ ОБП от 08.07.2021 — реактивные изменения поджелудочной железы, эхо-признаки перегиба желчного пузыря, мезаденит.

Учитывая длительные жалобы на боли за грудиной, отсутствие четких результатов на ранее проведенном ЭГДС, а также симптомы, требующие дифференцировать проявления обычного эзофагита от эозинофильного, принято решение о проведении ЭГДС с забором биопсии. Взято шесть гистологических образцов из разных областей пищевода. На ЭГДС от 09.07.2021 визуально прослеживается четкая картина ЭоЭ начиная с верхней трети пищевода: выраженные продольные борозды, концентрические сужения, сплошной белесоватый экссудат по стенкам, отечная слизистая, стриктуры отсутствуют (рис. 1). Кардия смыкается неполностью, складки отечные, отмечается деформация зубчатой линии. По левой кардиальной складке на границе зубчатой линии обнаружено полиповидное образование на короткой ножке до 0,8–1,0 см в диаметре с отечной и эрозированной слизистой, контактно кровоточивое. Рефлюкс содержимого желудка в пищевод. Заключение по результатам визуального осмотра при ЭГДС: «Недостаточность кардии. ЭоЭ. Полип кардиального отдела желудка. Гастродуоденит. ГЭР. Рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК; в анамнезе — язвенная болезнь ДПК).

Морфологическая картина по данным гистологического исследования биоптатов пищевода (рис. 2). В серийных срезах слизистой оболочки пищевода наблюдается распространенная инфильтрация эозинофилами (от 6 до 80 эозинофилов в поле зрения при увеличении 400×), гиперплазия базального слоя эпителиальных клеток и фибрососудистых сосочков, дистрофия эпителиальных клеток с десквамацией, отек межклеточных соединений. Пласты десквамированных эпителиальных клеток с выраженной инфильтрацией эозинофилами. Повышение числа межэпителиальных лимфоцитов. Изменения наиболее выраженны в препаратах из средней трети пищевода. Серийные срезы фрагмента слизистой оболочки антрального отдела желудка — с умеренно выраженной инфильтрацией собственной пластинки плазматическими клетками, лимфоцитами, примесью эозинофилов. Покровно-ямочный эпителий — зрелый, цилиндрический. При окрашивании по Романовскому — Гимзе H. pylori не обнаружен. Серийные срезы неориентированного фрагмента слизистой оболочки ДПК — с расширенными полиморфными ворсинами и реактивными изменениями в криптах. Покровные энтероциты — с дистрофическими изменениями, очаговой желудочной метаплазией. Уровень межэпителиальных лимфоцитов не повышен. В собственной пластинке — увеличение плотности лимфоплазмоцитарного инфильтрата с примесью эозинофилов (максимально — до 12 в поле зрения при увеличении 400×). При окрашивании по Романовскому — Гимзе H. pylori не обнаружен.

Заключение: «Гистологическая картина ЭоЭ. Хронический неактивный умеренно выраженный гастрит антрального отдела желудка. Хронический неактивный умеренно выраженный дуоденит с очаговой желудочной метаплазией».

За время пребывания в стационаре ребенка осмотрели аллерголог и дерматолог, рекомендовавший решить вопрос о назначении препарата изотретиноина, выставлен диагноз «вульгарные акне средней степени тяжести (L70.8)».

В стационаре проводилось лечение согласно клиническим рекомендациям: омепразол, алюминия фосфат, тримебутин, гиосцина бутилбромид в возрастных дозировках. Назначена рациональная диетотерапия. В течение 5 дней лечения в стационаре мальчик перестал жаловаться на боли за грудиной, начал оформляться стул, ранее всегда кашицеобразный. Рекомендована повторная ЭГДС через 4 месяца после выписки из стационара, однако родители от госпитализации и повторной эндоскопии отказались. Учитывая повышение показателей билирубина, было рекомендовано также исключить синдром Жильбера.

Анализируя историю болезни ребенка, легко заметить, насколько важна при обследовании и лечении командная работа врачей, в данном случае — лечащего гастроэнтеролога, эндоскописта, дерматолога и патологоанатома. Отдельно стоит отметить значение биопсии. В представленном клиническом случае ребенку проводилась ЭГДС до госпитализации в ДГКБ имени З.А. Башляевой, однако биоптаты не были забраны, что дополнительно отстрочило постановку диагноза и назначение лечения.

Несмотря на повышение уровня информированности об ЭоЭ, данный диагноз все еще мало известен врачам и по-прежнему находится в зоне гиподиагностики. Для изменения ситуации требуется объединение врачей разных специальностей, особенно педиатров, гастроэнтерологов и аллергологов-иммунологов. Необходимо помнить о возможности развития ЭоЭ у детей с симптомами атопического марша и включать эндоскопические и патологоанатомические методы обследования в рутинную практику стационара.

Список литературы находится в редакции