Саркома Юинга: когда болезнь возвращается

Саркома Юинга — редкая, но крайне агрессивная опухоль, которая чаще всего поражает кости и мягкие ткани детей, подростков и молодых людей. Благодаря достижениям современной медицины, базирующимся на мультимодальном подходе, сегодня более 70 % пациентов с установленным диагнозом удается полностью излечить. Однако есть отдельнаая группа больных, примерно 30 %, для которых эта болезнь становится особенно тяжелым испытанием. Речь идет о тех, у кого возникает рецидив или развивается рефрактерное течение заболевания.

Рецидив — это любое возвращение болезни после периода полной ремиссии. Коварство саркомы Юинга состоит в том, что рецидив возникает в 30–40 % случаев, даже при изначально локализованной форме заболевания и полном ответе на первичную терапию. Более того, помимо локальных рецидивов возможно прогрессирование саркомы Юинга через несколько лет в виде метастатического поражения легких, костей и костного мозга.

Рефрактерное течение — еще более сложная и драматичная ситуация. В данном случае опухоль изначально не отвечает на стандартную терапию (химио- и лучевую) или перестает на нее реагировать в процессе лечения. То есть болезнь с самого началаили на каком-то этапе оказывается устойчивой к тем лекарствам, которые обычно помогают большинству пациентов с саркомой Юинга. Такая ситуация может наблюдаться у 10 % больных как с локализованной формой данного злокачественного новообразования (ЗНО), так и с отдаленными метастазами. Проблема рецидивов и рефрактерной саркомы Юинга — главный вызов в лечении этого заболевания сегодня. Дело в том, что опухоль проходит определенные этапы эволюции, приспосабливаясь в процессе терапии к препаратам, которые уничтожают ее клетки, то есть становится более агрессивной и умной. Она учится противостоять тем средствам, которые уже применялись, что резко снижает терапевтические возможности и шансы на излечение больного.

В ЧЕМ ПРИЧИНА?

Причины лекарственной устойчивости и развития рецидивов сейчас активно изучаются. К основным факторам относятся:

• Биологическая агрессивность саркомы Юинга, а именно те или иные генетические особенности, делающие ее менее уязвимой. Стоит отметить, что внутри одной группы саркомы Юинга неоднородны и могут иметь различные молекулярно-генетические характеристики.

• Микроскопические остатки болезни: по окончании лечения проводится контрольное обследование, подтверждающее наступление ремиссии. Однако в некоторых случаях могут оставаться единичные живые клетки опухоли, которые невозможно обнаружить стандартными методами визуализации. Подобная ситуация довольно часто встречается у пациентов с инициальными метастазами либо у больных, которым невозможно провести радикальную операцию, поэтому на этапе локального контроля была проведена радикальная лучевая терапия.

• Трансформация (приспособляемость) опухолевых клеток: под действием химиотерапии часть из них может адаптироваться и измениться, став устойчивыми. Такие их мутации — своеобразная эволюция: выживает сильнейший либо умеющий быстро приспосабливаться. Это крайне сложная ситуация, потому что биология трансформировавшейся опухолевой клетки отличается от первичной: чтобы убить ее, необходимы новые подходы.

ЕСТЬ ЛИ НАДЕЖДА?

Несмотря на всю серьезность и драматичность ситуации, диагноз «рецидив» или «рефрактерное течение» — не приговор! Арсенал онколога сегодня гораздо шире, чем даже пять-десять лет назад, поэтому тут возможны следующие варианты.

1. Интенсификация лечения. Есть два способа интенсификации химиотерапии у пациентов с саркомой Юинга.

В первом случае мы сокращаем интервалы между блоками химиотерапии (ХТ), тем самым воздействуя на первично-резистентные опухолевые клетки. Этот подход не нов, он лег в основу протоколов лечения саркомы Юинга после исследования, инициированного Детской онкологической группой (Children,s oncology group — COG), поддерживаемой Национальным институтом рака США (NCI). Это крупнейшая в мире организация, ведущая исследования исключительно в области детской онкологии. Подобный подход является сегодня золотым стандартом лечения данной патологии. 

В НИИ ДОиГ им. академика Л.А. Дурнова шагнули несколько дальше: помимо уменьшения интервалов между курсами врачи применяют наиболее чувствительные при саркоме Юинга химиотерапевтические агенты (винкристин, доксорубицин и фосфамид), тем самым излечивая больше пациентов и снижая риск возникновения рецидива и рефрактерного течения заболевания. Данный подход позволил достичь достаточно высоких показателей долгосрочной выживаемости. Так, общая пятилетняя выживаемость пациентов с локализованной стадией болезни составила 83 %, а с отдаленными метастазами — 51,4 %. Следует отметить, что предложенное специалистами НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова лечение отличается удовлетворительной переносимостью, в частности, гематологическая токсичность у таких пациентов не превышает 5 %.

Второй способ — применение высоких доз химиотерапии (ХТ) с последующей трансплантацией костного мозга или стволовых клеток крови — позволяет использовать максимально возможные дозы препаратов для уничтожения устойчивых клеток. К сожалению, большинство европейских протоколов не включает данную опцию у пациентов с первичной диссеминацией (с метастазами) и рецидивами заболевания, несмотря на ее теоретическую обоснованность. В современных протоколах лечения, разработанных в НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова и базирующихся на персонализированном подходе, опция высокодозной ХТ предусмотрена и у пациентов из группы неблагоприятного прогноза, что также позволяет достигать лучших результатов долгосрочной ремиссии. Общая пятилетняя выживаемость получивших в противорецидивной программе лечения данную опцию составила 51 %.

2. Таргетная терапия предполагает использование препаратов, которые точечно бьют по конкретным молекулам-мишеням, расположенным на поверхности злокачественной клетки. Для некоторых подтипов саркомы Юинга такие препараты уже существуют, но сейчас они применяются во второй и последующих линиях терапии.

3. Иммунотерапия. Являясь новейшим направлением в нашей области, иммунотерапия по праву вошла в арсенал онколога наряду с другими методами комплексного лечения. Она позволяет настроить собственную иммунную систему пациента на борьбу с опухолью. Современные препараты, относящиеся к моноклональным антителам, ингибиторы контрольных точек (check point), действующие таргетно и входящие в инновационные протоколы лечения, позволяют повысить показатели выживаемости в среднем на 30–40 %.

Сегодня такой персонализированный подход применяется всего лишь в нескольких федеральных центрах России, но есть надежда, что в ближайшем будущем эта опция будет доступна всем пациентам с позитивными рецепторами к иммунотерапии.

4. Совершенствование лучевой терапии. Современные 3D-комформная фотонная и протонная терапии позволяют более точно и мощно облучать опухоль, минимизируя повреждение окружающих здоровых тканей. Это особенно важно при развитии рецидива и локализации опухоли в сложных анатомических областях.

5. Хирургия. Онкоортопедия с применением индивидуальных онкологических эндопротезов дает возможность в 95 % случаев провести органосохраняющее лечение, позволяющее не только исцелить больного, но и обеспечить ему удовлетворительное качество жизни. Широкое применение получил 3D-принтинг, позволяющий напечатать протез любой сложной анатомической области, будь то кости таза, грудина, лопатка или позвонок, благодаря чему удается совершенствовать хирургическую тактику и сохранять пациентам с саркомой Юинга полноценную жизнь.

Мы живем в эпоху инновационных открытий, базирующихся на изучении молекулярно-генетических составляющих и вхождении искусственного интеллекта в повседневную практику детских онкологов. В последнее десятилетие разработаны и внедряются в практику препараты, предоставляющие возможность преодолевать резистентность опухоли. Для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами саркомы Юинга очень важно участие в клинических исследованиях — зачастую это единственный шанс получить доступ к самым передовым методам лечения. Именно благодаря таким испытаниям сегодня появляются новые препараты и комбинации классической терапии с таргетной или иммунотерапией, которые завтра могут стать стандартом лечения больных из группы неблагоприятного прогноза.