Целиакия у детей: парадигма ранней диагностики, лечения и наблюдения

В клинических рекомендациях целиакия рассматривается как системное иммуноопосредованное заболевание, развивающееся при регулярном употреблении глютена, с разнообразными глютен-зависимыми симптомами, повышенным уровнем аутоантител в сыворотке крови, атрофической энтеропатией и гаплотипами HLA-DQ2/DQ8 в генотипе. В этом определении содержатся критерии диагностики целиакии: выявление у генетически предрасположенных людей специфических аутоантител и типичных гистологических изменений в слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК).

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Первый этап диагностики целиакии заключается в выделении пациентов с характерными симптомами глютеновой энтеропатии или входящих в группу риска по развитию заболевания. Его клинические проявления крайне разнообразны и могут иметь возрастные особенности (рис.).

В рамках открытого клинического ретроспективного исследования на базе Центра лечения целиакии ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» были проанализированы наиболее значимые симптомы целиакии в зависимости от возраста обследованных детей. Такими симптомами в раннем возрасте оказались вздутие живота и (или) метеоризм, астения и потеря веса, а у дошкольников — нарушения характера стула (запор, диарея), вздутие живота и (или) метеоризм, анемия. Стойкие кишечные и внекишечные проявления, не имеющие четкого объяснения и не поддающиеся коррекции, требуют обследования на целиакию.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ

Основной инструмент первичного скрининга — серологические методы исследования. Сегодня доступно определение различных типов антител (АТ): к тканевой трансглутаминазе (tTG), эндомизию (EMA), деамидированным пептидам (DPG) и нативному глиадину (AGA). Согласно действующим рекомендациям Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN), в качестве первичного исследования следует обратиться к определению АТ (иммуноглобулинов класса А — IgA) к тканевой трансглутаминазе в сочетании с оценкой концентрации общего IgA сыворотки.

Предпочтительное использование в процессе скрининга IgA к тканевой трансглутаминазе объясняется тем, что большинство плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки секретируют именно IgA, которые высвобождаются в просвет кишечника и могут связываться с бактериями и пищевыми антигенами.

В ходе исследования, выполненного на базе Центра лечения целиакии ДГКБ им. З.А. Башляевой, IgA к tTG продемонстрировали максимальную чувствительность (98,02 %) и специфичность (99,48 %) при использовании в педиатрической популяции, что полностью соотносится с рекомендациями по применению данного теста в качестве скринингового при подозрении на целиакию у детей. Полученные данные дополнительно продемонстрировали максимальную концентрацию АТ к тканевой трансглутаминазе в дебюте целиакии у пациентов раннего возраста, что опровергает мнение о недостаточной эффективности данного серологического теста у детей первых лет жизни.

Еще одним чувствительным и специфичным серологическим маркером в диагностике целиакии являются EMA. Антитела к эндомизию в качестве своего субстрата также имеют тканевую трансглутаминазу, расположенную в межклеточном веществе, окружающем гладкомышечные элементы собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. EMA определяются методом непрямой иммунофлуоресценции. Этот полуколичественный метод отличается высокой чувствительностью и специфичностью, но требует специального оборудования, а оценка результатов субъективна и зависит от квалификации специалистов.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что чувствительность ЕМА IgA несколько уступает аналогичным показателям tTG IgA, составляя 88,0 % у взрослых и 94,5 % у детей, в то время как специфичность метода существенно выше — 99,6 % и 93,8 % соответственно. Именно поэтому антителам к эндомизию отводится роль подтверждающего теста при диагностике целиакии без проведения биопсии. Согласно действующим рекомендациям, при значительном (более чем в 10 раз) повышении уровня IgA к тканевой трансглутаминазе у пациента с симптомами, характерными для целиакии, необходимо дополнительное определение содержания АТ (IgA) к эндомизию. При положительном результате эндоскопического исследования с забором биоптатов слизистой ДПК для постановки диагноза не требуется, хотя оно может индивидуально обсуждаться с родителями пациентов и выполняться при подозрении на сопутствующую гастроэнтерологическую патологию.

Чувствительность и специфичность других серологических маркеров, которые продолжают использоваться для диагностики целиакии, гораздо ниже. Результаты зарубежных исследований показали, что у пациентов с нормальной концентрацией общего IgA сыворотки антитела DGP-IgG, DGP-IgA, AGA-IgA и AGA-IgG не повышают диагностическую ценность первичного серологического исследования. По данным Ю.А. Дмитриевой и соавт., положительная прогностическая ценность антител DGP IgG, AGA IgA и AGA IgG не превысила 40 % и составила 34,62 %, 34,21 % и 12,41 % соответственно. Изолированное повышение какого-либо АТ, за исключением tTG IgA, не позволило выявить целиакию и не повысило диагностической ценности при совместном исследовании с АТ (IgА) к тканевой трансглутаминазе.

ЭНДОСКОПИЯ С БИОПСИЕЙ

Выявление повышенной концентрации аутоантител к тканевой трансглутаминазе класса IgA у иммунокомпетентных пациентов (или АТ класса IgG у больных с селективным дефицитом IgA) позволяет отобрать кандидатов для дальнейшего обследования методом фиброгастродуоденоскопии (ФЭГДС) с забором биоптатов слизистой ДПК. Биопсия слизистой ДПК во время эндоскопии обязательна для подтверждения диагноза целиакии. Забор достаточного количества биоптатов необходим для качественной морфологической диагностики заболевания в связи с тем, что при целиакии может наблюдаться очаговая атрофия слизистой тонкой кишки, поэтому единственный биоптат не всегда способен выявить характерные для целиакии гистологические изменения. Клинические рекомендации требуют забора не менее четырех биоптатов слизистой ДПК из луковицы и залуковичных отделов. Учитывая имеющиеся данные об изолированной атрофии слизистой луковицы ДПК у пациентов с целиакией, необходим забор биоптата из этой зоны в процессе эндоскопического исследования. Результаты исследований продемонстрировали, что забор биоптатов из луковицы ДПК позволяет диагностировать целиакию у 9,3–13 % больных без характерных гистологических изменений в дистальной части ДПК.

Комплекс морфологических изменений слизистой тонкой кишки, свойственных целиакии, включает увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт. Для патоморфологической диагностики используется гистологическая классификация целиакии по M.N. Marsh в модификации G. Oberhuber. Увеличение числа МЭЛ служит самым ранним гистологическим маркером заболевания.

Морфологические изменения слизистой ДПК начинаются с инфильтрации эпителия межэпителиальными лимфоцитами, в результате чего происходит гибель энтероцитов. В начальной стадии (Marsh 1 и 2) утрата энтероцитов компенсируется гиперплазией крипт (где появляются новые энтероциты), но в процессе прогрессирования заболевания, когда репарационный потенциал крипт исчерпан, происходит укорочение ворсин (Marsh 3a, 3b, 3c). В ходе многоцентрового исследования установлено, что диагностически значимым является количество МЭЛ >25 на 100 энтероцитов. Обнаружение атрофической энтеропатии с межэпителиальным лимфоцитозом на стадии Marsh 2, 3a‑3c служит критерием постановки диагноза целиакии при наличии глютен-зависимых симптомов и специфической серологической активности.

Стоит отметить, что как межэпителиальный лимфоцитоз, как и атрофия слизистой ДПК могут отмечаться при ряде заболеваний, отличных от целиакии, к числу которых относятся постинфекционная и аутоиммунная энтеропатия, паразитарные инвазии (лямблиоз), инфицирование Helicobacter pylori, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, воспалительные заболевания кишечника, иммунодефицитные состояния, энтероколит, индуцированный пищевыми белками, а также на фоне приема некоторых лекарств (нестероидные противовоспалительные препараты, олмесартан).

Вот почему качественная диагностика целиакии должна быть обязательно комплексной, учитывать особенности клинической картины и эффективность безглютеновой диеты, оценивать результаты гистологического исследования в совокупности с данными серологического исследования. Атрофические изменения слизистой оболочки тонкой кишки при отсутствии повышения специфических аутоантител или глютен-зависимые жалобы без специфических для целиакии гистологических изменений требуют большой аккуратности при вынесении окончательного заключения по диагнозу во избежание необоснованного назначения безглютеновой диеты или несвоевременной диагностики иных серьезных причин энтеропатий.

В сложных диагностических случаях определенную помощь может оказать генетическое исследование с выявлением характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8. Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, поскольку позволяют с высокой вероятностью исключить целиакию.

Единственный способ лечения заболевания — строгое пожизненное соблюдение безглютеновой диеты. Диетотерапия позволяет быстро купировать симптомы целиакии, обеспечить профилактику ее осложнений и повысить качество жизни пациентов.

Детский гастроэнтерологический центр (Центр лечения целиакии) ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой» имеет многолетний опыт диагностики целиакии и ведения пациентов после установления диагноза. Обследование малышей проводится в соответствии со стандартами диагностики целиакии, определенными федеральными клиническими рекомендациями и международными протоколами. После постановки диагноза на базе центра осуществляется регулярное диспансерное наблюдение для эффективной адаптации пациентов к новому образу жизни, регулярного контроля активности целиакии и оценки качества соблюдения безглютеновой диеты, проведения нутритивной поддержки по показаниям, коррекции дефицитных состояний, регулярного обследования с целью своевременного выявления ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний.

Отличительная особенность центра состоит во внедрении в практику таких методов обследования, как анализ состава тела ребенка (биоимпеданс), рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника, что позволяет выявлять даже скрытые дефицитные состояния, которые могут отмечаться при целиакии. В центре реализован мультидисциплинарный подход к ведению пациентов командой специалистов, включающей гастроэнтеролога, эндокринолога, аллерголога, диетолога. Первичная консультация в центре при подозрении на целиакию возможна по назначению гастроэнтеролога детской городской поликлиники, запись на консультацию доступна родителям через приложение ЕМИАС.