Значение генетического исследования церебрального паралича

Гены вносят свой вклад в развитие трети случаев церебрального паралича (ЦП), в особенности у детей без традиционно признанных факторов риска (недоношенность и гипоксия). Вот почему пациентам с ЦП в качестве клинико-диагностического теста первого уровня рекомендуется секвенирование экзома.

БОЛЬШАЯ ПРОБЛЕМА 

Церебральный паралич — социальнозначимое и высокораспространенное заболевание. Страдающие им дети имеют пожизненную инвалидность с момента установления диагноза в 100 % случаев (при тяжелых формах — с 6 месяцев, при более легких — с 12 месяцев жизни). Им необходима комплексная медицинская, педагогическая, социальная реабилитация при участии мультидисциплинарной команды. Зачастую они не могут вести самостоятельную жизнь, поэтому нуждаются в постоянном уходе. Распространенность ЦП остается высокой, не имеет тенденции к снижению и колеблется в разных странах от 1,5 до 5,5 случая на тысячу детей. 

Подавляющее большинство эпизодов (около 80 %) повреждения головного мозга при ЦП происходит еще во внутриутробном периоде. В 50–60 % случаев предполагают влияние экзогенных факторов:

• острые гипоксически-ишемические процессы в  головном мозге; перинатальный инсульт;
• недоношенность, обусловливающая перивентрикулярные кровоизлияния и лейкомаляцию; 
• пороки головного мозга и дисгенезии; 
• внутриутробная инфекция. 

Но нередко на практике данные диагнозы не имеют доказательного биохимического и параклинического подтверждения. Интранатальная асфиксия обусловливает менее 10 % случаев ЦП. Еще около 10 % приходится на постнеонатальные причины, включая инфекцию, гипогликемию, инсульт или травму. В 30–50 % случаев выявить структурный этиологический фактор развития ЦП не представляется возможным, что объясняет многолетний интерес к исследованию генетических аспектов данной патологии. 

Найдено множество доказательств, подтверждающих роль генетических факторов в формировании ЦП. Предпосылками к их обнаружению стало бурное техническое развитие методов исследования, увеличение их разрешающей способности, применение в диагностике баз данных генотипов и фенотипов. Повышается доступность полногеномных методов исследования, таких как секвенирование нового поколения (NGS) и хромосомный микроматричный анализ (ХМА). 

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ 

Участие генетических механизмов в патогенезе врожденных ЦП подтверждается широкими популяционными и когортными исследованиями. Подтверждены случаи связи генных мутаций с развитием фенотипа ЦП, более высокая частота встречаемости врожденных аномалий у больных ЦП, более высокие риски развития фенотипа ЦП в монозиготных парах близнецов, в 2,5 раза более высокий риск развития ЦП при рождении детей в родственных браках, а также синдромальная идентичность семейных случаев ЦП. 

По результатам анализа данных 2036 741 норвежца (3649 человек из этого числа с диагнозом ДЦП), риск развития ЦП в близнецовой паре при наличии заболевания у одного из близнецов составил 15,6 для второго. В семьях с больными детьми риск рождения ребенка с ЦП увеличивается в 9,2 раза. При изучении второй линии родства показатели риска были не столь значимыми (увеличение в 1,5 раза). Еще более убедительными полученные данные становились при исключении из когорты случаев преждевременных родов. 

Когортные исследования показали, что при секвенировании экзома патогенные варианты у пациентов с ЦП обнаруживаются в среднем в 30,9 % случаев с интервалом 14–55 % в зависимости от выборки. Доказано, что гены PLXNA2, ARX, DСX, RELN, КАNК1, GAD1, DLX4, SNAP-25, LGI1, TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1, KDM5C, NTN1 регулируют нейроонтогенез в антенатальном периоде. На разных стадиях внутриутробного развития формируются многообразные закладки типов специализированных нервных клеток. Ген DDC, который обеспечивает инструкции по выработке фермента ароматической декарбоксилазы l-аминокислоты (AADC), является предшественником норадреналина и адреналина. Врожденная ошибка в метаболизме данных нейромедиаторов приводит к тяжелым комбинированным дефицитам серотонина, допамина, норэпинефрина и эпинефрина. В клинической картине на фоне диффузной мышечной гипотонии преобладают тонические гиперкинезы, резистентные к терапии, грубая задержка моторного развития. 

Мутации в генах PLP1, FA2H, GJC2, HSPD1, ACOX1 нарушают строение миелина, блокируя функцию проводящих путей. Мутации в генах C12orf65, AP4M1, AP4E1б, KIF1A, LARGE, REEP1, SPG11, KIF5A, AP4B1, AP4S1, TFG, KIAA0196, адаптер AP5Z1, SPAST, ALDH18A1, AMPD2, ARL6IP1, ATL1, B4GALNT1, BSCL2, C19orf12, CPT1C, CYP2U1, DDHD1, DDHD2, NTPD1, ERLIN2, GBA2, COPS3, PTPN23 нарушают метаболизм и вызывают дефицит различных ферментов. 

Таким образом, выделяют три группы патогенетических форм ЦП:

• нарушения нейроонтогенеза и нейрональной миграции;
• нарушения метаболизма и формирование дефицита ферментов;
• нарушения синтеза и  метаболизма нейромедиаторов. 

УГЛУБЛЕННАЯ ДИАГНОСТИКА 

Учитывая неоднородность генетических мутаций, необходимо применять углубленную диагностику секвенирования, чтобы доказать причинно-следственную связь мутации определенных генов с конкретным фенотипом ЦП. 

Секвенирование генома и изучение экспрессии генов может увеличить степень выявления генетически детерминированных ЦП, открыв широкие возможности для дальнейших исследований особенностей этиопатогенеза разнообразных нарушений развития нервной системы. 

Большинству семей раннее получение информации о рисках развития заболевания позволило бы избежать нежелательных беременностей при прямом пути наследования либо значительно снизить риски развития натальных повреждений плода при непрямом (опосредованном) воздействии генных аномалий на формирование ЦП. Многочисленные исследования показывают, что у пациентов с ЦП доминантный тип наследования обнаруживается в среднем в 60–85 % случаев, а 90 % случаев из них составляют мутации de novo. Рецессивный тип наследования выявлялся в диапазоне 20–45 %, Х-сцепленный — в 5–15 % случаев, также наблюдались единичные эпизоды митохондриального наследования. 

Разработка подходов к комплексной диагностике и, что особенно важно, профилактике развития ЦП позволит снизить заболеваемость. Не менее важна перспектива раннего достоверного прогнозирования тяжести ЦП. Средняя молекулярнодиагностическая ценность секвенирования экзома при других нарушениях развития нервной системы, усредненная по нескольким исследованиям, составила 35 % для интеллектуальной недостаточности, 45 %—для эпилепсии и 15 %—для расстройств аутистического спектра. 

Педиатрам необходимо знать, в каких клинических группах детей с ЦП необходимо проводить генетическую диагностику. Основной первый этап диагностического подхода заключается в анализе акушерско-гинекологического анамнеза, беременности и родов, чтобы выявить важные этиологические причины структурного повреждения мозга. В пользу генетических причин говорят отсутствие традиционных факторов риска и отклонений по результатам магнитно-резонансной томографии, а также двигательные расстройства в клинической картине. Необходимо учитывать их семиотику и время появления. Регресс развития моторных навыков и возникновение двигательных расстройств после нормального развития моторики указывают на генетическую этиологию. Наличие похожего двигательного фенотипа у родителей, братьев, сестер и других родственников свидетельствует о возможной генетической причине ЦП. 

Вместе с тем следует учитывать фенотип ЦП. Дискинетическая и атаксическая формы ЦП, колебание тяжести двигательных расстройств в зависимости от времени суток (когда утром и после отдыха наблюдается улучшение, а ухудшение происходит при катаболических состояниях — ОРВИ с лихорадкой, кишечных инфекциях и т.д.), глазодвигательные расстройства (окулогирные кризы и др.), сопутствующие пороки развития внутренних органов и внешние пороки могут свидетельствовать о генетически обусловленном ЦП. 

Назрела необходимость изменить общепринятую основу назначения диагностических исследований детям с ЦП, что позволит выделить группы риска его развития и реализовать принцип индивидуального назначения генетического метода исследования. Это является экономически обоснованным и позволит адекватно оценивать реабилитационные прогноз и потенциал детей с ЦП на основании выявленных гено-фенотипических корреляций. На основе выделения групп риска развития ЦП, по данным анамнестического исследования и исследования родословных и создания алгоритма пренатальной диагностики, будет осуществлена возможность профилактики рождения ребенка с тяжелой формой ЦП. 

В дальнейшем станет возможно на ранних стадиях внутриутробного развития (начиная с 10-й недели) осуществлять профилактику рождения ребенка с тяжелой инвалидностью, а также проводить пренатальную диагностику ЦП. 

Таким образом, секвенирование экзома рекомендуется в качестве клинического диагностического теста первого уровня для больных ЦП. Своевременное выявление генетически обусловленного ЦП может существенно изменить тактику лечения, например, при нарушении обмена моноаминов или эпилептических энцефалопатиях.