Без избытка и недостатка

О данных, дополняющих POUT, — в материале от участника дискуссии, прошедшей в текущем году на ежегодном конгрессе EAU.

В опросе о тактике лечения пациента с раком лоханки и поражением регионарных лимфоузлов больше половины специалистов ответили, что провели бы неоадъювантное лечение, еще треть — сразу хирургическое. 

По мнению S. Shariat (Вена, Австрия), проблема рака верхних мочевыводящих путей (ВМВП) заключается в том, что радикальная хирургия является избыточным лечением в случае неинвазивных высокодифференцированных малообъемных поражений и недостаточным — при массивных низкодифференцированных образованиях с местной распространенностью (Cha E.K. et al., Eur Urol, 2012). Эта проблема сохраняется длительное время, и онкологические результаты за последние десятилетия не меняются (Margulis et al., Cancer, 2008). При проведении только хирургического лечения по поводу рака ВМВП частота локального рецидива и метастазирования в течение 2 лет составляет 40 %, в основном — из-за неэрадицированных микрометастазов. Это является важным аргументом в пользу неоадъювантной химиотерапии. 

В лечении многих онкологических заболеваний — рака мочевого пузыря, молочной железы, колоректального рака — периоперационная химиотерапия является стандартом, при этом улучшение общей выживаемости в течение 5 лет составляет 5–7 %. На таком же уровне улучшение раковоспецифической и общей выживаемости (ОВ) за счет адъювантной химиотерапии показано и при раке ВМВП, но только для платиносодержащих схем (Leow et al., 2014). В то же время после того, как Seisen и соавт. показали преимущество ОВ (HR 0,77) при местно-распространенных формах и при регионарном метастазировании (J Clin Oncol, 2017), Necci и соавт. в исследовании с 1540 пациентами такого улучшения не выявили (HR 1,14) (BJU Int, 2018). 

Споры прояснило уже упомянутое рандомизированное исследование III фазы POUT, в котором периоперационная химиотерапия сравнивалась с наблюдением после радикального хирургического лечения (Birtle A.J. et al., 2018). Аналогичные работы проводились и ранее. Так, в исследовании EORTC 30994 показано увеличение безрецидивной выживаемости (HR 0,49) и выживаемости без прогрессирования (HR 0,52 в группе pT3–4 и/или N+, p <0,0001), однако статистически незначимое (несмотря на преимущество в 22,2 %) увеличение общей выживаемости (HR 0,78; p=0,13) при адъювантной химиотерапии (Sternberg C. et al., Lancet Oncol, 2015). Существенным моментом, ограничившим широкое распространение адъювантной химиотерапии, оказалась высокая частота осложнений 3 и более степени по сравнению с группой наблюдения — соответственно 53,2 % и 13,5 %. 

Кроме того, ограничением для проведения неоадъювантной химиотерапии является то, что после нефроуретерэктомии у пациентов с нормальной почечной функцией СКФ снижается более чем на треть и не отмечается тенденция к ее восстановлению (Xylinas et al., BJU Int, 2012; Kaag et al., Eur Urol, 2014). Поэтому, как отметили авторы этих работ, чем «ближе» предоперационно пациент к показателю СКФ ≥60 мл/мин/1,73м2 , тем меньше вероятность того, что послеоперационно он подойдет для проведения адъювантной химиотерапии. 

В отношении неоадъювантной терапии одно из ранних исследований показало уменьшение стадии у 2/3 пациентов (67 %), а полный ответ (pT0) +0 — еще у 14 % больных (Matin et al., Cancer, 2010). Проведение неоадъювантной химиотерапии явилось единственным фактором, благоприятно влияющим на выживаемость, — раковоспецифическую (HR 0,19) и общую (HR 0,42) (Porten S. еt al., Cancer, 2014). Проспективное исследование EA 8141 показало схожие результаты — 14 % полного ответа (первичная конечная точка) и в 62 % — уменьшение стадии заболевания. 

Для установления баланса между преимуществами и негативным влиянием периоперационной химиотерапии в настоящее время проводятся поиски дополнительных маркеров, в том числе и подобно тому, как это сделано при раке мочевого пузыря — выделение люминального, базального типов рака и их подтипов (Robertson et al., Cell, 2017). К этому есть свои предпосылки: в недавно представленных результатах исследования KEYNOTE-045 (III фаза исследования эффективности 2-й линии терапии метастатического уротелиального рака) наибольшее преимущество выживаемости получено именно в лечении рака ВМВП (Bellmunt et al., NEJM, 2017). Докладчик подытожил, что по современным стандартам для получения хорошего результата в лечении рака ВМВП грамотное хирургическое лечение должно сочетаться с качественной и своевременной терапией. 

Однако A. Masson-Lecomte с осторожностью отзывается о подобном безапелляционно-позитивном отношении к периоперационной химиотерапии. Действительно, избыточное использование в неоадъювантном режиме и функция почек для проведения периоперационной химиотерапии — основные проблемы, серьезно ограничивающие ее применение. Помимо этого, существующие технологии не позволяют точно стадировать заболевание и дифференцировать немышечно-инвазивный и мышечно-инвазивный процесс, хотя местная распространенность (Т3/4) выявляется достоверно (Honda Y. еt al., Eur Radiol, 2015). И, несмотря на современные данные об эффективности периоперационной химиотерапии, хирургическое лечение остается «золотым стандартом» (Margulis et al., Cancer, 2009). По данным Cha и соавт., критериями включения в исследования, оценивающими эффективность неоадъювантной химиотерапии, являлись низкодифференцированные опухоли. Однако не все эти опухоли мышечно-инвазивные; около половины таких образований не имеют инвазии в мышечный слой (Cha et al., Eur Urol, 2012). В другом исследовании только 28 % не имели мышечной инвазии, и в этой работе результаты неоадъювантной химиотерапии были не такими убедительными (Youssef et al., World J Urol, 2015). Поэтому и отбор пациентов для химиотерапии является ключевым моментом в проведении лечения. 

Степень нарушения функции почек может быть переоценена, отметили участники EAU. Lee B.H. и соавт. показали, что у половины пациентов со СКФ <60 мл/мин/1,73м2 после нефроуретерэктомии функция почек восстанавливается в течение трех лет, причем наличие предоперационного гидронефроза на стороне поражения является достоверным предиктором восстановления почечной функции, что может объясняться тем, что контрлатеральная почка уже была функционально адаптирована к тому, чтобы взять на себя большую нагрузку (Lee B.H. et al., World J Urol, 2017). В связи с этим в последнее время проводятся попытки прогнозирования почечной функции с помощью новых методик: ренография с 99mTc-диэтилнатрийаминопентаценовой кислотой (Waseda Y. et al., Int J Oncol, 2019), перфузионная МРТ (Waseda Y. еt al., Jpn J Clin Oncol, 2019), создание новой классификации гидронефроза и возможности предсказать функцию почек на основе 18F-FDG-ПЭТ/КТ (Asai S. et al., Jpn J Clin Oncol, 2018). 

В дискуссии также прозвучала мысль, что если только около 40 % пациентов по СКФ подходят для предоперационной химиотерапии, не является ли это полем для разработки схем с применением ингибиторов иммунных контрольных точек? R. Jones в дискуссии по этим сообщениям показал данные исследования 2012 г., в котором поставлен под вопрос обязательный характер применения цисплатина — ответ на сочетание карбоплатина и гемцитабина отмечен в 41 % случаев (De Santis et al., 2012), и аналогичные выводы из сообщения Hoffman-Censits J.H. и соавт. на конгрессе AUA в 2018 г. Токсичность — тоже важный вопрос, который встал ребром еще на этапе ранних обсуждений возможностей неоадъювантного лечения. В исследовании 1999 г. каждый пятый пациент не завершил 3 цикла терапии (99 из 491 пациента), почти половина из которых — вследствие токсичности (Lancet, 1999). При этом докладчик показал возможную эффективность иммунотерапии — полный патологический ответ при местно-распространенном и мышечноинвазивном раке ВМВП при использовании ингибитора PD-1 пембролизумаба составил около 40 % (17 из 43 пациентов), а частота снижения стадии до pT<2 – 51,2 % (Necci et al., ASCO, 2018). Экспрессия PD-L1 явилась предиктором ответа — это показано в исследовании KEYNOTE-052 (Balar A. еt al., Lancet, 2017). 

«Сегодня при раке ВМВП мы имеем высокий уровень доказательности для применения химиотерапии в адъювантном режиме, с возможным использованием карбоплатина при низкой СКФ и в перспективе — возможностью выбора, основанного на молекулярно-генетическом типировании», — подытожил R. Jones. Но пока рак ВМПВ остается агрессивным заболеванием, плохо поддающимся лечению. POUT стало важным исследованием, подчеркнувшим роль химиотерапии. Вопрос о выборе между адъювантным и неоадъювантным режимами остается открытым и частично должен быть прояснен по результатам клинического исследования II фазы URANUS, в котором пациенты будут рандомизированы в группы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. 

Исследование должно быть завершено к 2023 г. К этому же времени мировые эксперты ожидают получить данные о возможности применения иммунотерапии в комбинациях или монорежиме.