REASSURE: утверждение в эффективности

На ASCO-GU в текущем году обнародованы промежуточные результаты обсервационного исследования REASSURE: подтверждены долгосрочная безопасность и эффективность применения хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ. Одновременно FDA опубликовало отчет о неэффективном и небезопасном применении хлорида Ra-223 за пределами США. О критериях выбора пациента и начале терапии как условиях безопасного и эффективного применения хлорида Ra-223 — в специальном материале "УС".

В настоящее время пациенты с мКРРПЖ могут получать химиотерапию (доцетаксел), гормональную терапию (абиратерона ацетат или энзалутамид) или радионуклидную терапию (хлорид Ra-223) — все эти препараты увеличивают общую выживаемость (ОВ). Однако ни одно из профессиональных сообществ не рекомендует четкой последовательности их применения.

Клинические исследования говорят о благоприятном профиле токсичности альфа-терапии, а Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System (FAERS), напротив, демонстрирует высокую распространенность нежелательных явлений. В декабре 2019 года эксперты отметили, что большинство неблагоприятных событий, связанных с применением хлорида Ra-223 (60,8 %), произошло за пределами США и пациенты, столкнувшиеся с нежелательными явлениями, проходят лишь половину курса, необходимого для достижения клинического эффекта и увеличения выживаемости. 

Детальный разбор обнаруженных находок — в поле компетенции мирового профессионального сообщества. В настоящем материале российские эксперты рассказали о подтверждениях безопасности, полученных в исследовании REASSURE, и условиях, при которых увеличение ОВ становится реальностью клинической практики.

В английском языке глагол reassure озна­чает восстановить доверие, убедиться в пра­воте или же предоставить достаточные аргументы для обеспечения спокойствия. Про­токол REASSURE и его промежуточные резуль­таты дословно соответствуют заявленному на­званию.

На конгрессе ASCO-GU основные находки исследования Dr. Higano описывает следующи­ми тезисами:

• медиана общей выживаемости составила 15,6 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 14,6-16,5), наиболее часто перед на­значением альфа-терапии пациенты полу­чали абиратерона ацетат;

•  частота костных осложнений (переломов), миелосупрессии и вторичных ЗНО при при­менении хлорида Ra-223 была низкой: новых нежелательных явлений на фоне примене­ния альфа-терапии не обнаружено;

• подтвержден благоприятный профиль ток­сичности хлорида Ra-223, в реальной клини­ческой практике большинство пациентов получили >5 введений препарата.

ЛЕЧЕНИЕ, УВЕЛИЧИВАЮЩЕЕ ОВ

В REASSURE на настоящий момент медиа­на ОВ составляет 15,6 мес. Этот параметр уже превысил медиану общей выживаемости, полученную в плацебо-контролируемом ис­следовании III фазы ALSYMPCA, в котором она составила 14,9 и 11,3 мес в группах хлорида Ra-223 и плацебо соответственно. В ALSYMPCA преимущество наблюдалось как у пациентов, прежде получавших доцетаксел (медиана ОВ была увеличена на 3,1 мес), так и в группе боль­ных, ранее не получавших химиотерапию (ме­диана ОВ возросла на 4,6 мес).

В текущем году EAU обновило рекоменда­ции по лечению рака предстательной железы (РПЖ), отметив, что для пациентов с мКРРПЖ должны применяться препараты, увеличиваю­щие общую выживаемость. В алфавитном по­рядке: абиратерона ацетат, доцетаксел, кабази- таксел, сипулейцел-Т (не зарегистрирован в РФ), хлорид Ra-223 и энзалутамид.

Такая позиция ранее упоминалась эксперт­ным сообществом EAU и уже отражена в рекомен­дациях AUA, ASCO, ESMO, NCCN и руководствах российских профессиональных сообществ, в т.ч. АОР и РООУ EAU, как и отмеченные здесь про­фессиональные ассоциации, обращает внимание, что выбор варианта лечения должен быть сделан с учетом терапии, применяемой на этапе гормо­нально-чувствительного РПЖ, а также распро­страненности и локализации метастазов, симпто­мов и предпочтений пациента. 

"Ни одна профессиональная ассоциация не рекомендует строгой последовательности на­значения препаратов при мКРРПЖ", — подчерки­вает профессор В.Б. Матвеев. "При наличии такого количества лекарственных опций мы никогда не будем иметь первого уровня доказательности оптимальной последовательности применения лекарственных средств", — отмечает М.И. Волкова. 

Пациентам с выраженным болевым синдро­мом и висцеральными метастазами в 1-й линии терапии мКРРПЖ предпочтительно назначение доцетаксела. В отношении всех остальных боль­ных необходимо решать вопрос нехимиотерапев­тического лечения (chemotheratpy-free regiments) — выбирать между абиратерона ацетатом, хлоридом Ra-223 и энзалутамидом. 

Выбор между ингибиторами андрогенного сигнального пути может быть сужен на основании анамнеза и рисков развития нежелательных явле­ний. Например, абиратерона ацетат не стоит при­менять у пациентов с сердечной недостаточно­стью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Энзалута­мид не следует рекомендовать больным со значи­тельными нейрокогнитивными нарушениями. 

Хлорид Ra-223 показан пациентам с костны­ми метастазами при отсутствии висцеральных. "У большинства пациентов висцеральные метаста­зы развиваются позже костных, поэтому оптималь­ным будет назначение хлорида Ra-223 на более ранних этапах лечения, пока у мужчины не появи­лись висцеральные метастазы, — отмечает М.И. Волкова. — Откладывая назначение альфа-­терапии, мы рискуем и вовсе упустить возможность использовать эту опцию лечения". 

Как единогласно отмечают эксперты, важно не только не упустить период отсутствия висце­ральных метастазов, но и не дожидаться массив­ного поражения костей. Дело в том, что из-за ко­роткого пробега альфа-частиц, обеспечивающего безопасность, эффективность препарата снижает­ся в случае тотального поражения скелета или раз­вития крупных метастатических очагов. "При еди­ничном метастазе целесообразно проведение локальной лучевой терапии. Максимальный вы­игрыш от применения хлорида Ra-223 имеют па­циенты с шестью и более метастазами в костях, но без висцеральных метастазов, с удовлетвори­тельным соматическим статусом", — отмечает М.И. Волкова. 

Как показано в REASSURE, в мировой клини­ческой практике хлорид Ra-223 чаще получает именно отмеченная когорта пациентов: у каждого пятого пациента было < 6 метастатических участков, и у такого же количества пациентов — > 20 метастатических очагов, почти у половины было 6-20 очагов, суперскан — у 6 % больных. 

Кроме того, в REASSURE у 81 % пациентов в начале исследования были только костные мета­стазы, у остальных имелись метастатические очаги еще и в лимфатических узлах. "Небольшие мета­стазы в лимфоузлы, прогнозируемо не приводя­щие к каким-то серьезным последствиям в ближайшем будущем, не являются противопоказанием к началу применения хлорида Ra-223, — отмечает профессор В.Б. Матвеев. — В исследовании ALSYMPCA также были пациенты с метастазами в лимфоузлы, не превышающими 3 см в диаметре. Большое значение при назначении альфа-терапии имеет накопление метастатическими очагами технеция. При радиоизотопном исследовании мы должны обращать внимание на очаги, хорошо заметные при сканировании, — именно они будут накапливать хлорид Ra-223, и именно от них можно ожидать хорошего ответа". 

Важно помнить, что главная цель применения хлорида Ra-223 — это не снижение ПСА, а именно увеличение показателя общей выживаемости. При этом химиотерапия, проведенная до начала лечения хлоридом Ra-223, увеличивает риск раз­вития тромбоцитопении II-IV степеней тяжести и может снижать шансы благополучного заверше­ния полного курса альфа-терапии. 

"Мы должны думать о том, чтобы и возмож­ность применения радия не была упущена, — го­ворит профессор В.Б. Матвеев. — Зачастую и врачи, и пациенты воспринимают радионуклиды как пре­параты для паллиативного лечения. Однако хло­рид Ra-223 достоверно увеличивает общую вы­живаемость, и это самое главное, о чем должны помнить мы и на чем акцентируют внимание профессиональные сообщества". 

УВЕРЕННОСТЬ В БЕЗОПАСНОСТИ

Ранее ESMO и EMA ограничили применение хлорида Ra-223, отведя ему место только после получения двух предшествующих линий тера­пии или же при отсутствии возможности полу­чать иное лечение. Кроме того, немногим более года назад ключевым посылом многих научных конгрессов была невозможность применения хлорида Ra-223 в комбинации с любыми други­ми препаратами, кроме аналогов ЛГРГ. Причиной этому были результаты исследования ERA-223. 

Такие решения сразу вызвали критику вследствие сужения окна терапевтических воз­можностей как лишающие пациентов необхо­димого лечения. Почти сразу было отмечено, что в ERA-223 увеличение числа симптоматиче­ских скелетных событий связано с крайне низ­ким уровнем использования остеомодифицирующих агентов (ОМА). Это также было отмечено на 11-ом Международном симпозиуме по таргетной альфа-терапии (Eleventh International Symposium on Targeted Alpha Therapy), прошед­шем в апреле прошлого года. И летом 2019-го, по данным промежуточного анализа исследова­ния PEACE III, было отмечено, что при включе­нии в схему лечения стеомодифицирующих агентов золедроновой кислоты или деносумаба риск переломов стремится к нулю. 

В REASSURE 39 % пациентов получали остео­модифицирующие препараты, 61 % — нет. От­мечено, что среди пациентов, принимающих ОМА, частота скелетных событий значительно меньше. Однако подробного подгруппового анализа ни о степени осложнений, ни о патоло­гических причинах пока нет. Эти данные вновь подчеркивают необходимость рационального применения деносумаба и бисфосфонатов при лечении пациентов, изначально склонных к остеопении. 

И, как отметили участники упомянутого выше симпозиума по альфа-терапии, ERA-223 заставила сделать паузу, но не поставила точку в возможности применения хлорида Ra-223 со­вместно c другими препаратами. "Результаты ERA-223 послужили мощным напоминанием о необходимости проведения рандомизирован­ных исследований для строгой оценки комби­наций противоопухолевых препаратов", — отметили эксперты в ходе симпозиума по аль­фа-терапии. В настоящее время проводятся ран­домизированные исследования по изучению возможности применения хлорида Ra-223 в комбинации с энзалутамидом (NCT02194842) и доцетакселом (NCT03574571). 

Также ранее эксперты высказывали опасе­ния относительно долгосрочной безопасности применения хлорида Ra-223. Как отмечено в REASSURE, применение альфа-терапии в ре­альной клинической практике не скомпроме­тировано миелосупрессией, высокой токсич­ностью или новыми нежелательными явлениями. Этот вывод согласуется с результа­тами регистрационного и других клинических исследований и объясняется тем, что, в отличие от других радионуклидов, Ra-223 является из­лучателем альфа-частиц, а не бета. Альфа-ча­стицы отличаются меньшей проникающей способностью (длина волны < 100 мкм) и значительно большей линейной передачей энер­гии. Наибольшая доза облучения (16 Гр) после полной программы облучения (6 введений в дозировке 50 кБк/кг) приходится на эндост, а на красный костный мозг — лишь 1,6 Гр. Именно это позволяет обеспечить относитель­но локализованную противоопухолевую активность с гораздо менее выраженной гематоло­гической токсичностью. 

Хлорид Ra-223 уже зарекомендовал себя как препарат с благоприятным профилем ток­сичности, и полученные данные, в т. ч. в отноше­нии пациентов, находящихся на долгосрочном наблюдении, — лишь дополнительное этому подтверждение.

Хлорид Ra-223 — первый препарат альфа-терапии

После внутривенного введения Ra-223 преимущественно распределяется в костной ткани, в особенности — в зонах патологически усиленного минерального метаболизма. Он образует комплекс с гидроксиапатитом, основным компонентом костной матрицы, и включается в костную матрицу. При радиоактивном распаде высвобождает четыре α-частицы и две β-частицы для каждого атома, причем почти вся энергия (95,3 %) испускается α-частицами. 

По сравнению с β-частицами энергия, испускаемая α-частицами, значительно выше, но при этом излучение имеет меньшую глубину проникновения (40–100 мкм). Это обеспечивает более интенсивное и более локализованное облучение, которое вызывает невосстанавливаемые двухцепочечные разрывы ДНК, тогда как β-эмиттеры, как правило, обеспечивают в ДНК репарируемые одноцепочные разрывы. 

Еще одно преимущество — минимальный ущерб окружающим мягким тканям, включая костный мозг. Миелосуппрессия, связанная с Ra-223, расценивается экспертами как легкая и кратковременная, что контрастирует с последствиями применения β-эмиттеров, которые (особенно при неверном использовании) могут привести к тяжелой миелосупрессии. 

Экскреция Ra-223 происходит в основном через кишечник, поэтому препарат не обладает нефро- или гепатотоксичностью, а спустя 24 часа от введенной дозы в крови определяется 1 %. Период полураспада Ra-223 составляет 11,4 дня. В доклинических и клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого накопления дочерних радиоактивных ядер.

НЕПОЛНОЦЕННАЯ ОВ

"От боли хочешь только одного — чтобы она кончилась. Нет ничего хуже в жизни, чем физическая боль. Перед лицом боли нет героев", — написал Дж. Оруэлл (1984).

"Главной целью назначения хлорида Ra-223 является увеличение выживаемости. И если от­кладывать его назначение до наступления боли, то эта цель может быть не достигнута", — под­черкивает профессор В.Б. Матвеев.

Axel Heidenreich и соавт. в статье "Radium-223 in asymptomatic patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases treated in an international early access program" отмечает, что именно начало терапии до появления активных симптомов позволяет пациенту успешно завершить курс лечения.

"Важно, чтобы пациент получил 5-6 введений препарата, — подчеркивает профессор В.Б. Матве­ев. — В исследовании ALSYMPCA было показано преимущество в общей выживаемости при про­хождении полного курса по сравнению с получе­нием 1-4 доз: 17,9 мес против 6,2 мес. Также преимущества были отмечены по другим показателям, включая изменения биохимических маркеров, появление скелетных событий и так далее".

Время начала терапии (до появления кост­ных симптомов или после) имеет важное прак­тическое значение. Дело в том, что изначально место для применения альфа-терапии было от­ведено для больных с симптомными метастаза­ми в кости. Однако, во-первых, само представле­ние о симптомах и боли довольно вариативно; кроме того, некоторые пациенты ограничивают свою нормальную активность, что позволяет избежать появления боли, и это тоже не что иное, как активная симптоматика. Во-вторых, в регистрационном исследовании хло­рид Ra-223 значимо увеличивал ОВ как при ми­нимальных симптомах, так и при интенсивной боли. И теперь, с появлением новых данных, становится понятно, что пациенты без боли и с низкой интенсивностью боли чаще заверша­ют необходимый курс лечения и имеют досто­верное преимущество в общей выживаемости по сравнению с больными, имеющими сильную костную боль.

В REASSURE почти 70 % пациентов полу­чили > 5 введений препарата хлорид Ra-223. Но, несмотря на наличие относительно безопасной опции, продлевающей ОВ, ее ресурс использу­ется неполноценно. Так, система отчетности о неблагоприятных событиях FDA (Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System, FAERS) отмечает, что в период с 2013-го по 2018-ый годы большинство неблагоприятных событий, связанных с применением хлорида Ra-223 (60,8 %), произошло за пределами США. Кроме того, как отмечено в сообщении, паци­енты, сталкивающиеся с нежелательными явле­ниями, проходят лишь половину курса, необхо­димого для достижения клинического эффекта и увеличения выживаемости.

С чем связана такая общемировая тенден­ция, пока не совсем ясно. Причинами могут быть как проведенное ранее лечение, так и от­сутствие адекватной поддержки во время проводимой терапии или же во время начала аль­фа-терапии. Очевидно, что необходимы интенсивная работа и взаимодействие специалистов с целью улучшения реальной клиниче­ской практики.

В настоящее время альфа-терапия относи­тельно доступна в 18 федеральных центрах Рос­сийской Федерации, 3 из них принимают ино­городних пациентов. Начиная активное клиническое применение новой лекарственной опции, важно помнить об условиях, которые по­зволяют увеличение ОВ, отмеченное в клиниче­ских исследованиях, сделать реальным клиниче­ским достижением. Именно обдуманное, взвешенное и своевременное применение альфа-­терапии позволит российским центрам не по­полнять копилку неудач, отмеченных FDA.

REASSURE — это глобальное проспективное одностороннее наблюдательное исследование, в котором оценивается использование хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ в клинической практике. REASSURE объединяет почти 1500 пациентов с костными метастазами, продолжительность наблюдения составляет 7 лет. Окончательные результаты ожидаются в декабре 2023 года.