Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин с растущей год от года распространенностью. Только с 2009 по 2019 г. этот показатель в России увеличился с 68,1 до 176,3 случая на 100 тыс. населения. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения нашей страны РПЖ находится на втором месте после рака легкого и занимает третье место по онкологической смертности представителей сильного пола. Значительный вклад в летальность вносит метастатическая кастрационно-резистентная разновидность РПЖ, особенностям лекарственной терапии которой и посвящена данная статья.

КАСТРАЦИОННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Хотя в последние годы в целом достигнуты значительные успехи в раннем выявлении и лечении локализованного РПЖ, метастатический кастрационно-резистентный РПЖ (мКРРПЖ) остается одной из наиболее сложных терапевтических проблем в онкоурологии. Поскольку аденокарцинома простаты крайне чувствительна к стимуляции андрогенами, которые приводят к росту, размножению и метастазированию опухолевых клеток, андроген-депривационная терапия (АДТ) в течение долгих лет является основой системного лечения гормоночувствительного РПЖ. Беда в том, что длительная андрогенная депривация приводит к развитию кастрационной резистентности РПЖ.

Помимо привычных механизмов возникновения устойчивости к проводимому противоопухолевому лечению андрогенная депривация стимулирует приобретение опухолевой клеткой способности к эндокринному синтезу андрогенов. Кроме того, происходят амплификация андрогенных рецепторов и их мутации, в результате чего рецепторы начинают возбуждаться при соединении со следовыми количествами андрогенов, а также других веществ, не имеющих ничего общего со стероидами даже по строению (кросс-сигналинг). Также возможно появление так называемых сплайс-вариантов андрогенных рецепторов, которые, теряя акцептирующую верхушку, постоянно находятся в возбужденном состоянии. Все эти неблагоприятные события, связанные с андрогенной осью передачи сигнала, приводят к развитию рефрактерности к АДТ.

У мужчин с КРРПЖ синтез андрогенов происходит не только в яичках и надпочечниках, но и в клетках опухоли. При этом андрогенная депривация блокирует синтез андрогенов только в яичках. Антиандрогены нового поколения (абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даролутамид) подавляют связывание избытка андрогенов с рецепторами, и эффективность АДТ возрастает. Кроме того, абиратерон и другие антиандрогены нового поколения способны селективно подавлять активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17), необходимого для биосинтеза андрогенов не только в яичках, но и в надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. Таким образом, с помощью современных антиандрогенных препаратов удается в значительной степени решить проблему кастрационной резистентности. Но пациентам с метастатическим КРРПЖ помимо АДТ необходима персонализированная таргетная терапия, основанная на определении генетических предикторов.

ГЕНОМНЫЕ МИШЕНИ

Примерно у 90 % пациентов с мКРРПЖ определяются геномные отклонения в AR, PI3K, DDR, WNT и путях, связанных с клеточным циклом. А мутации в генах, отвечающих за репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair — HRR), выявляются приблизительно у 23 % таких больных, что имеет важное клиническое значение. Благодаря механизму гомологичной рекомбинации клеткам в норме удается с высокой точностью восстанавливать поврежденную ДНК. При дефектах ключевых генов репарации такое восстановление проводится альтернативными путями, что повышает мутационную нагрузку на клетку и может приводить к ее злокачественному перерождению. Мутации генов путей репарации повреждений ДНК связаны с более агрессивным течением и неблагоприятными исходами при многих разновидностях ЗНО, включая РПЖ.

В ряде исследований (в частности TOPARP-A и PROFOUND) продемонстрирована эффективность ингибитора поли-(АДФ-рибоза)- полимеразы (poly(ADP-ribose)-polymerase, PARP) олапариба с высокой частотой объективных ответов при лечении мКРРПЖ у пациентов с мутациями в генах репарации ДНК. Причем речь идет о мутациях не только в общеизвестных генах гомологичной рекомбинации (BRCA1/2, ATM), но и еще в 12 других генах (BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L). Это обстоятельство значительно расширяет точки приложения ингибиторов PARP и создает возможности для лечения более широкого круга пациентов с данным диагнозом. 

Следует отметить, что идентификация наследственных мутаций в генах репарации ДНК — важный прогностический фактор не только для самого больного, но и для его родственников (как мужчин, так и женщин), который в дальнейшем может использоваться для генетического консультирования пациентов и применения стратегии снижения риска ЗНО.

Приводим результаты собственного клинического наблюдения, связанного с лечением олапарибом пациентов с мКРРПЖ, у которых были выявлены мутации в генах гомологичной рекомбинации ДНК.

СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ

В ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» города Саратова были обследованы 52 мужчины с мКРРПЖ на предмет наличия у них мутаций в генах гомологичной рекомбинации. Все исследования проводились методом секвенирования нового поколения (NGS), то есть определения нуклеотидной последовательности ДНК для получения формального описания ее первичной структуры. У 6 пациентов были обнаружены мутации в генах гомологичной рекомбинации (генах HRR): у двоих мутация в гене BRCA2, еще у двоих — в гене ATM, по одной мутации в генах BRCA1 и CHEK2 соответственно. Таким образом, встречаемость мутаций в генах HRR составила 12 %.

Все пациенты последовательно прошли терапию различными лекарственными средствами, включающими в себя доцетаксел, кабазитаксел и какой-либо антиандрогенный препарат нового поколения (энзалутамид или абиратерон). Четверо получили две линии новых антиандрогенных препаратов в разной последовательности. Назначение олапариба для всех этих пациентов являлось практически последней опцией терапии. Всем пациентам после каждых трех курсов терапии проводили контрольные обследования с оценкой эффективности по системе RESIST 1.1.

При анализе полученных результатов обнаружилось, что оба носителя мутации в гене BRCA2 положительно ответили на проводимую терапию. У одного из этих пациентов стабилизация процесса продолжалась в течение 3,5 месяца, а у второго продержалась 9 месяцев, причем отмечалось существенное улучшение клинического состояния: от ECOG 3 до ECOG 0–1.

У больных с мутацией в гене ATM реализовалось раннее прогрессирование процесса при первом контрольном обследовании. При этом у одного пациента лечение было прервано на длительный период (6 недель) в связи с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, что могло повлиять на результат.

У пациентов с мутацией в генах BRCA1 и CHEK2 отмечается выраженная положительная динамика опухолевого процесса. Уже при первом контрольном обследовании у обоих больных зафиксирован частичный регресс опухолевого поражения, что привело к существенному улучшению качества жизни. До начала терапии олапарибом пациент с мутацией в гене BRCA1 из-за болевого синдрома был вынужден использовать наркотические анальгетики до начала терапии олапарибом, но через 1,5 месяца терапии полностью отказался от применения любых анальгетиков.

Таким образом, олапариб показал себя эффективной опцией терапии пациентов с дефицитом системы гомологичной рекомбинации ДНК. При этом, поскольку препарат назначался крайне предлеченным пациентам, делать вывод об эффективности лечения в зависимости от наличия мутации в том или ином из генов, отличных от BRCA2, рано. Переносимость препарата соответствовала заявленной производителем. Имеющийся опыт, подтверждающий эффективность олапариба, нуждается в дальнейшем накоплении.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Олапариб является ингибитором белка PARP. Было показано, что в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими средствами препарат ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменились и отделились от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб соединяется с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса «PARP — ДНК» и возникновению двунитевых разрывов ДНК.

В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены гомологичной рекомбинации, эффективно восстанавливает подобные двунитевые разрывы. При отсутствии функциональных генов гомологичной рекомбинации двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. В этом случае репарация происходит альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого числа ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких таких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, поскольку они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными.