Баланс, близкий к природному. Комбинированный оральный контрацептив с профилем метаболической безопасности
Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в современной гинекологии требует баланса между высокой эффективностью и системной безопасностью. Классические КОК, содержащие синтетический этинилэстрадиол (ЭЭ), оказывают стимулирующее влияние на функцию печени, негативно сказываются на липидном профиле и системе гемостаза. Появление биоидентичных эстрогенов открыло новые возможности для минимизации метаболических рисков.
Просто «таблетка»
Пожалуй, ни одно изобретение не оказало такого значительного влияния на общество во всем мире, как изобретение гормональной контрацепции (ГК): она внесла существенные перемены в экономику, общественную и частную жизнь сотен миллионов человек. Американский журналист Джонатан Эйг (Jonathan Eig) в своем историческом бестселлере «Рождение таблетки» (The Birth of the Pill, 2014) так описал ее значение: «За всю историю медицины были разработаны тысячи лекарств, но только одно из них было достаточно влиятельным, чтобы заработать титул просто “таблетки”». К 1970 году «таблетку» принимали уже около 9 млн американок.
«Вопрос о “таблетках”» получил широкий общественный резонанс из-за побочных эффектов (в первую очередь — случаев венозной тромбоэмболии) и даже был заслушан в Сенате США в 1970 году (Marrs С., 2016). Тема безопасности ГК в отношении венозной тромбоэмболии становилась предметом обсуждения еще в 1934 году в ходе первых испытаний в Пуэрто-Рико (Casey C.L., 2008). Решением этих проблем предстояло заняться разработчикам следующих поколений ГК.
Со времени выпуска первых КОК (1960 год — Enovid, производитель Searle, США; 1961 год — Anovlar, производитель Schering AG, Германия) прошло 65 лет. За эти годы гормональная контрацепция эволюционировала: основными направлениями ее развития были снижение доз эстрогена и совершенствование гестагенов — для повышения безопасности и устранения побочных эффектов.
Этинилэстрадиол vs 17-β-эстрадиол
Синтетический этинилэстрадиол имеет этинильную группу в положении 17-α, которая блокирует его быстрое разрушение в печени. Из-за этого пероральный ЭЭ обладает мощнейшим эффектом «первого прохождения» через печень и оказывает агрессивное воздействие на метаболизм, усиливая синтез транспортных белков и факторов свертывания крови, что было описано в фундаментальной работе von Schoultz B. и соавт. еще в 1989 году. Снижение дозы ЭЭ до менее чем 40 мкг улучшило переносимость препаратов и, что важно, позволило вдвое сократить частоту тромботических осложнений. Современные низкодозированные КОК содержат 30–35 мкг ЭЭ, а микродозированные — 15–20 мкг. Однако дальнейшее снижение дозы ЭЭ оказалось нецелесообразным в связи с ухудшением контроля цикла.
С конца 1970-х годов исследователи и производители КОК рассматривали возможность замены ЭЭ натуральным эстрадиолом для улучшения безопасности и переносимости контрацептива. Разными компаниями предпринято более 15 безуспешных попыток создать КОК с натуральными эстрогенами. Во многих случаях переносимость их была низкой: у женщин возникали прорывные кровотечения. В 2009 году эстрадиол, наконец, был введен в состав КОК в виде предшественника активного метаболита — эстрадиола валерата (Э2В) в комбинации с диеногестом, а в 2011 году — в форме активного 17-β-эстрадиола (Э2) гемигидрата в комбинации с номегестрола ацетатом (NOMAc).
Углеводный обмен. Ågren U.M. и соавт. (2011) сравнили действие на метаболические параметры КОК с комбинацией Э2/NOMAC (1,5/2,5 мг) и ЭЭ/левоногестрел (30/150 мкг; «золотой стандарт» сравнения для новых КОК с любыми гестагенами и эстрогенами) в течение 6 месяцев приема. Было показано, что ЭЭ/ЛНГ ухудшает периферическую чувствительность к инсулину, способствуя развитию инсулинорезистентности. Напротив, КОК, содержащий Э2/NOMAc, продемонстрировал так называемый метаболический нейтралитет. То есть замена ЭЭ на натуральный Э2 приводит лишь к клинически незначительным колебаниям углеводного обмена, сохраняя баланс инсулина.
Обмен липидов. В той же работе установлено, что печень реагирует на пероральный прием ЭЭ усилением синтеза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ведет к росту триглицеридов. Препараты с 17-β-эстрадиолом не вызывают столь сильного печеночного ответа. Уровень триглицеридов при их приеме остается стабильным, а общий баланс холестерина практически не отклоняется от исходных значений пациентки до начала контрацепции.
Влияние на гемостаз является критически важной точкой различия. Проходя через печень, ЭЭ меняет синтез более чем 120 белков плазмы крови (тогда как Э2 — всего 5), активируя свертывающую систему (увеличение протромбина, фактора VII) и одновременно угнетая противосвертывающую (снижение протеина S), что создает условия для гиперкоагуляции и повышает риски тромбозов. Э2 значительно слабее связывается с эстрогеновыми рецепторами печени и оказывает минимальное, близкое к физиологическому влияние на систему гемостаза, не вызывая резкого сдвига в сторону образования тромбов, что делает его профиль безопасности более благоприятным. Показатель глобулина, связывающего половые стероиды, был значительно выше в группе Э2/NOMAc (44 %), чем в группе ЭЭ/ЛНГ (150/30) (22 %, p = 0,019). Также, и это важно, круглосуточный мониторинг показал, что применение КОК с Э2 или Э2В не влияет на артериальное давление и частоту сердечно-сосудистых сокращений у здоровых женщин среднего возраста (35 лет) (Akintomide H., 2015). Крупное проспективное контролируемое когортное исследование PRO-E2, выполненное Bińkowska M. и соавт. в 2022 году, показало, что относительный риск развития венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК с Э2/NOMAc, статистически не отличался от такового у тех, кто использовал КОК с ЭЭ/ЛНГ. По данным обзора 6 статей, опубликованных после 2011 года, КОК с Э2 эффективно контролирует аномальные маточные кровотечения, при этом отмечается меньшее число нежелательных явлений и менее выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему и протромботический процесс по сравнению с ЭЭ (Nadaleto J.O., 2025).
Левоногестрел/дроспиренон vs номегестрол
Синтетические прогестины, содержащиеся в большинстве КОК, структурно связаны либо с тестостероном (эстраны и гонаны), либо с прогестероном (прегнаны и 19-норпрегнаны). Новые прогестины — производные 19-норпрегнана, включая NOMAc, несторон (сегестерона ацетат) и тримегестон — комбинировались исследователями с ЭЭ, Э2 и Э2В. Э2 в сочетании с NOMAc продемонстрировал отличный результат; в то же время от включения несторона и тримегестона в состав КОК ученые отказались.
NOMAc — высокоселективный прогестин с исключительно антигонадотропными свойствами. Синтезирован лабораторией Theramex (Монако), введен в клиническую практику в 2011 году фармацевтической компанией MSD (Merck Sharp & Dohme, США) под торговым названием Zoely (в России — Зоэли). В составе — 1,55 мг Э2 и 2,5 мг NOMAc в монофазном режиме 24 + 4 (Mueck A.O., 2011).
В отличие от многих синтетических прогестинов, NOMAc не оказывает андрогенного, эстрогенного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, при этом характеризуется умеренной антиандрогенной активностью и выраженным антиэстрогенным влиянием на эндометрий.
Синергичное действие Э2 и NOMAc обеспечивает надежную контрацепцию, стабильный контроль менструального цикла, не вызывая клинически значимых побочных эффектов.
Эффективность. Более короткий интервал без приема таблеток приводит к бóльшему подавлению активности яичников и, следовательно, к лучшей контрацептивной эффективности. Максимальный диаметр фолликулов >15 мм (значение, указывающее на фолликулярную активность, связанную с овуляцией) наблюдался у двух женщин в группе ЭЭ/дроспиренон (ДРСП), но ни у одной женщины в группе Э2/NOMAc. В первом цикле исследования отмечалось большее снижение вероятности проникновения сперматозоидов через цервикальную слизь (оценка по шкале Инслера) в группе Э2/NOMAc (−74 %) по сравнению с группой ЭЭ/ДРСП (−56 %) (Akintomide H., 2015). Кроме того, после 6 циклов лечения наблюдалось незначительно большее снижение средней максимальной толщины эндометрия у женщин в группе Э2/NOMAc по сравнению с группой ЭЭ/ДРСП. Кумулятивная частота наступления беременности составила 1,09 (95 % ДИ 0,63–1,88) против 1,75 (95 % ДИ 0,83–3,66) соответственно (Westhoff C., 2012).
Контроль менструального цикла. Сравнение режимов применения Э2/NOMAc 24/4 и 21/7 в течение трех 28-дневных циклов лечения показало значительно меньшую среднюю продолжительность кровотечения отмены при 24-дневном режиме (Christin-Maitre S. , 2011). В другом исследовании средняя общая продолжительность межменструальных кровотечений и кровотечений отмены была значительно короче при применении Э2/NOMAc, чем при применении ЭЭ/ЛНГ (100 мкг/20 мкг) в течение трех циклов Gaussem P. , 2011). Для обеих групп женщин спустя год лечения по схемам Э2/NOMAc и ЭЭ/ДРСП медианная продолжительность внеплановых кровотечений или кровянистых выделений колебалась от 2 до 3 дней. Среднее количество дней кровотечения было значительно меньше в группе Э2/NOMAc (p < 0,001), а также наблюдалась более высокая частота отсутствия кровотечений отмены (плановых) по сравнению с группой ЭЭ/ДРСП (Westhoff C., 2012). В другом исследовании, длившемся также год, медианная продолжительность внеплановых кровотечений или кровянистых выделений составляла 2–3 дня в группе Э2/NOMAc и 1–4 дня в группе ЭЭ/ДРСП. В группе Э2/NOMAc наблюдались значительно более короткие, а иногда и отсутствующие плановые кровотечения (Mansour D., 2011).
Приверженность. В крупном исследовании, где женщины были рандомизированы в группы Э2/NOMAc (n = 1613) и ЭЭ/ДРСП (n = 539), приверженность лечению составила 94,9 и 91,4 % соответственно (Mansour D., 2011).
Клинические портреты пациенток, принимающих Зоэли
Выделяют три основных клинических типа пациенток, которым данный КОК оптимально подходит.
Молодая женщина (18–30 лет) с повышенной чувствительностью к метаболическим эффектам КОК
В анамнезе — нежелательные явления на фоне приема традиционных контрацептивов с ЭЭ: задержка жидкости в тканях, выраженная отечность, головные боли либо снижение либидо. За счет селективности NOMAc (не обладает глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью) минимизируется задержка жидкости, и препарат стабильно удерживает массу тела (Debski R., 2012). Кроме того, показано положительное влияние Зоэли на либидо. Caruso S. и соавт. (2017) использовали опросники «Индекс женской сексуальной функции» (FSFI) и «Шкала женского сексуального дистресса» (FSDS). Исходные значения: FSFI — 22 ± 1,5, FSDS — 16,6 ± 1,3 (соответствуют сексуальной дисфункции с дистрессом). К 6-му месяцу FSFI повысился до 30,6 ± 1,3 (p < 0,001), а оценка по шкале FSDS снизилась до 8,3 ± 1,4 (p <0,001), что соответствует норме.
Пациентка с обильными менструациями, дисменореей и предменструальным синдромом (ПМС)
Режим приема 24 + 4 и сильное антигонадотропное действие NOMAc эффективно подавляют пролиферацию эндометрия. Это приводит к значительному сокращению объема и длительности кровотечений (вплоть до контролируемой аменореи у части женщин, что воспринимается ими как терапевтический бонус). Мощное антипролиферативное действие NOMAc на эндометрий снижает выработку медиаторов боли — простагландинов. Оценка первичной дисменореи по визуально-аналоговой шкале в среднем снизилась на 74,7 % и значительно увеличилась оценка по шкале качества жизни SF-36 как в физической (p = 0,001), так и в психической сферах (p = 0,004) (Grandi G., 2015). Терапевтический эффект при ПМС достигается благодаря укороченному безгормональному интервалу и стабильной концентрации Э2, что предотвращает резкие гормональные колебания, вызывающие перепады настроения. Сравнивались эффекты Э2/NOMAc и ЭЭ/ДРСП по опроснику Moos Menstrual Distress Questionnaire (MDQ-C). Женщины, принимавшие Э2/NOMAc, продемонстрировали стабильное и значительно более выраженное улучшение по таким показателям, как болевой синдром, отечность, эмоциональный фон, концентрация внимания и поведение в предменструальную и менструальную фазы (p <0,001 для всех сравнений) (Witjes H., 2015). Клиническое исследование Robertson E. и соавт. (2021) подтвердило эффективность Зоэли в купировании психоэмоциональных симптомов у пациенток с тяжелым предменструальным дисфорическим расстройством: положительный терапевтический ответ отмечен у 74,5 % женщин.
Женщина позднего репродуктивного возраста (35–45+ лет) — нуждается в надежной контрацепции
В этот период могут появляться первые признаки истощения яичников, но классическая менопаузальная терапия еще не показана. Как было сказано выше, Э2 оказывает минимальное системное влияние на печень, гемостаз и липидный профиль. Для данной возрастной группы, у которой метаболические риски и риски тромбоэмболии естественным образом возрастают, такой профиль препарата является ключевым в минимизации нежелательных явлений. В рамках исследования PRO-E2 ученые оценили результаты у 7762 женщин старше 40 лет, принимавших Зоэли в течение 2 лет, и сравнили их с данными 8504 пациенток, использовавших КОК с ЭЭ/ЛНГ. Выявлены крайне низкий риск венозной тромбоэмболии (1,7 события в течение 10 000 недель против 6,6/10 000 недель соответственно) и высокая контрацептивная надежность (0,12 беременностей на 100 недель против 0,15/100 недель соответственно). Отдельно отмечено отсутствие негативного влияния препарата на массу тела и настроение (Fruzzetti F., 2024).
***
Использование КОК на основе 17-β-эстрадиола и номегестрола ацетата (Зоэли) представляет собой физиологичный подход к долгосрочной контрацепции. Высокий профиль метаболической и гемостатической безопасности позволяет бережно сохранить репродуктивный потенциал женщины, обеспечивая комфортную прегравидарную подготовку после отмены препарата.
Публикация статьи поддержана ООО «Доктор Редди’с Лабораторис».
НАШИ ПАРТНЕРЫ
