Чем опасна нейробластома, или Неужели мы до сих пор пересаживаем детям их собственные стволовые клетки?

Нейробластома (НБ) — это эмбриональная опухоль, развивающаяся из клеток-предшественников симпатической нервной системы. Заболеваемость НБ составляет около 1,2 случая на 100 000 детского населения, или 7–8 % всех выявленных злокачественных новообразований (ЗНО) детского возраста. В России ежегодно регистрируется около 300 новых случаев заболевания. Эта цифра может показаться небольшой, однако НБ занимает первое место по частоте среди экстракраниальных солидных опухолей у детей первого года жизни.

ДВА ПРОРЫВА

Опухоль у маленького ребенка с наибольшей вероятностью окажется НБ. При этом половина детей с НБ будет стратифицирована в группу высокого риска, а смертность от этого заболевания в структуре общей детской онкологической смертности достигает 10 %, что выше, чем доля НБ в структуре заболеваемости. Это свидетельствует о том, что проблема НБ до сих пор не решена, и от прогрессирования заболевания умирает больше детей, чем при многих других опухолях.

Риск прогрессирования и рецидива зависит от целого ряда факторов. Важны возраст на момент заболевания, степень распространения опухоли и наличие целого ряда генетических поломок (в первую очередь амплификации MYCN и отдельных хромосомных аберраций). У части детей НБ способна дифференцироваться, превратившись в доброкачественную опухоль, но при наличии нескольких факторов риска она протекает крайне агрессивно. Соответственно, тактика лечения может варьировать от наблюдения до крайне агрессивной интенсивной комплексной терапии, в пределах которой каждый из ее компонентов играет важную роль.

Имеет значение как локальный контроль (операция и лучевая терапия — ЛТ), позволяющий полностью обезвредить основные опухолевые очаги, так и системная терапия, ведь опухоль, относящаяся к группе высокого риска, всегда распространяется как минимум в виде микрометастазов. Использование стандартных схем позволяет спасти около 20 % детей. При этом в последние 20 лет в лечении пациентов с НБ было совершено как минимум два прорыва, позволивших кардинально улучшить результаты. Еще до появления специфической иммунотерапии (ИТ), позволяющей использовать собственную иммунную систему пациента против резистентных к химиопрепаратам клеток опухоли, эффективность схем лечения была в значительной степени повышена за счет применения дозоинтенсивной консолидации (закрепления эффекта).

Исходно высокодозная полихимиотерапия (ВДПХТ) разрабатывалась в качестве способа преодолеть резистентность, развившуюся к стандартным дозам химиопрепаратов, за счет большей экспозиции и пиковых доз лекарств. Вероятно, определенную роль играет также воздействие на иммуносупрессивное, истощенное микроокружение опухоли с его обновлением за счет молодых и активных иммунных клеток. Довольно быстро стало ясно, что дозы препаратов ограничиваются в первую очередь их гематологической токсичностью.

Чтобы спасти костный мозг после высоких доз химиопрепаратов, в клиническую практику ввели трансплантацию собственных (аутологичных) гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Хотя этот метод лечения появился уже более 40 лет назад, спектр показаний и подходы к его применению продолжают изменяться. Следует отметить, что далеко не всегда стандартные практики в детской онкологии основаны на жесткой доказательной базе. Это связано как со сложностью организации полноценных клинических исследований в небольших группах пациентов с неблагоприятными вариантами редких заболеваний, так и с целым рядом дополнительных этических аспектов. Однако для пациентов с НБ группы высокого риска эффективность ВДПХТ с ауто-ТГСК убедительно доказана в рамках сразу нескольких рандомизированных исследований и давно уже включена в стандарт терапии. Метод успешно используется отечественными клиниками и постепенно выходит за рамки федеральных центров.

ТОНКОСТИ СБОРА

Заготовка клеточного трансплантатиграет ключевую роль в процессе ауто-ТГСК. В педиатрической практике используют три основных источника стволовых клеток:

• пуповинная кровь (а именно плацента и пуповинный канатик);

• костный мозг (клетки получают путем эксфузии);

• гемопоэтические стволовые клетки периферической крови (ПСК), извлеченные путем их мобилизации из костномозгового пула с применением ростовых факторов.

При ауто-ТГСК наиболее часто используются ПСК, полученные при помощи аппаратного афереза (рис.). Данный продукт может иметь высокую клеточность трансплантата и хорошую жизнеспособность клеток (более 95 %), что позволяет при необходимости заготовить их для второй трансплантации. Значительное число лимфоцитов в трансплантате, полученном при аферезе, не является препятствием в связи с отсутствием риска иммунной агрессии при использовании собственных стволовых клеток пациента. Качество трансплантата оценивается на основании подсчета числа ядерных клеток и клеток, несущих маркер ранних предшественников гемопоэза CD34.

Гемопоэз как процесс выработки форменных элементов крови осуществляется под действием гемопоэтических факторов роста: гемоцитокинов, гематогормонов, обеспечивающих регуляцию пролиферации ранних предшественников, дифференцировку коммитированных и функционально активных клеток крови. В педиатрической практике для мобилизации ПСК применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), вырабатывающийся в организме клетками стромы костного мозга, эндотелиоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками тимуса.

Г-КСФ способен ускорить процесс созревания и дифференцировки предшественников нейтрофилов и их миграцию в периферическую кровь из костного мозга. Главная цель мобилизации состоит в сборе достаточного количества стволовых клеток. В ряде случаев это становится сложной технической задачей, в первую очередь у маленьких пациентов с небольшим объемом циркулирующей крови. Отдельной проблемой может стать истощение ресурсов костного мозга после многочисленных циклов предшествующей химиотерапии (ХТ).

Важно правильно организовать процедуру афереза, чтобы, с одной стороны, не нарушить тайминг лечения, а с другой — попасть в тот момент, когда костный мозг уже санирован от опухолевых клеток, но еще обладает достаточными резервами для успешной мобилизации. В эпоху современных методов клеточной терапии, часть из которых зависит от качества исходных клеток больного, подвергающихся генетической модификации, разработанные подходы и методики афереза приобретают еще более важное значение.

ЭТАП АУТО-ТГСК

Успешный сбор аутологичных ГСК — не единственная сложность, с которой приходится сталкиваться при проведении ВДПХТ. Колоссальную важность имеют исходный соматический статус и ответ на лечение, достигнутый на момент выполнения ауто-ТГСК. Необходимо правильно уравновешивать риски, связанные с токсичностью метода, и его потенциальную эффективность. Риски могут стать слишком высокими у ребенка с выраженной органной дисфункцией, а эффективность может быть слишком мала у пациента со значительной опухолевой массой, что делает ауто-ТГСК малопригодной в качестве терапии спасения. Впрочем, появление в арсенале детских онкологов новых препаратов для таргетной и иммунотерапии все чаще позволяет успешно подготовить пациента с НБ к этапу ауто-ТГСК.

При планировании ауто-ТГСК помимо ее тайминга важную роль играет выбор препаратов, включенных в схему высокодозной терапии, — режим кондиционирования. Постепенно накапливается информация, позволяющая выбрать максимально эффективные комбинации при сохранении оптимального профиля токсичности. Химиотерапевтические агенты, которые используются в различных режимах кондиционирования перед ТГСК, могут инициировать развитие целого спектра осложнений. Чаще всего наблюдается эпителиальная, в том числе дерматологическая, токсичность ХТ, однако нередко отмечается токсическое поражение печени, нервной системы, почек и других органов и тканей. и иммунологических механизмов, приводящих к дефициту калорий, катаболической направленности метаболических процессов, а также результатом длительного пребывания в клинике. Важно отметить, что большинство пациентов имеют хороший аппетит или даже избыточный вес на момент старта этапа ТГСК, но затем происходит быстрая потеря аппетита во время ВДПХТ. Зачастую снижение аппетита и веса отмечается у пациентовв период цитопении, что соответствует проявлениям ранних осложнений, таких как мукозит, и в зависимости от степени тяжести может приводить также к болевому синдрому во время еды.

Международные рекомендации, например Европейского общества энтерального и парентерального питания, рекомендуют скрининг на нутритивный статус при поступлении на этап ТГСК, на котором активно применяется поддержка лечебным питанием в виде самостоятельного или энтерального питания (назогастральный зонд, гастростома). Однако у таких пациентов врачи порой сталкиваются с невозможностью использования назогастральной трубки и недостаточностью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая тяжелую мальабсорбцию или ограниченный гастроэнтеральный проход, в связи с чем применяется парентеральное питание.

Кроме того, по мере улучшения результатов лечения детей с НБ отдельное внимание начали уделять отсроченной токсичности проводимой терапии. Хотя выделить токсичность конкретных элементов комплексного лечения бывает не всегда просто, высокодозная терапия остается одним из наиболее важных подходов. По мере роста эффективности лечения возможность развития серьезных отсроченных эффектов все больше начинает приниматься во внимание.

РАЗНИЦА В ТРЕНДАХ

Несмотря на общую тенденцию к сокращению доли ауто-ТГСК, в детской когорте сохраняется противоположная тенденция. Одним из направлений развития для отдельных групп пациентов с особо неблагоприятным прогнозом стало дальнейшее повышение дозоинтенсивности лечения за счет использования двух последовательных режимов ВДПХТ с ауто-ТГСК — тандемной трансплантации.

Особое внимание данному подходу стало уделяться в последние годы после широкого внедрения ИТ в клиническую практику. Именно в комбинации с этим методом тандемная ТГСК продемонстрировала эффективность в рамках крупного рандомизированного исследования. Дополнительным фактором, затрудняющим применение тандемных ТГСК, может стать сложность заготовки трансплантата достаточного качества.

Учитывая гетерогенность когорт с потенциальными показаниями к тандемной ауто-ТГСК и сложность организации многоцентровых исследований в условиях работы с орфанными показаниями, дополнительную ценность могут представлять данные, освещающие отдельные аспекты метода в российской практике. Ведутся попытки перенести этот опыт в практику российских врачей. В ряде трансплантационных центров уже внедрили протоколы тандемной ауто-ТГСК. Кроме того, ведется многоцентровое исследование, посвященное сравнительной оценке токсичности и эффективности однократных и тандемных ауто-ТГСК.

Примером противоположного подхода может послужить отказ от этапа ауто-ТГСК в пользу дополнительной ИТ. К сожалению, несмотря на потенциал к снижению общей токсичности лечения, данный подход пока не продемонстрировал убедительного преимущества в рамках клинических исследований. В целом же метод ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с НБ основан на достоверных данных крупных клинических исследований и наработанной методической базе. Несмотря на токсичность и потенциальные риски использования метода, его модификация и развитие в ближайшие годы, вероятно, продолжатся.