Кроме метаболических рисков, описанных в материале Е.В. Шереметьевой (с. 3 в этом номере), женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Они тесно связаны с нарушениями функции эндотелия сосудов, и присутствие этих изменений подчеркивает необходимость скрининга, активного консультирования и лечения таких пациенток для профилактики осложнений беременности, а в будущем — кардиоваскулярной патологии.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ

Эндотелий выполняет несколько основных функций: осуществляет регуляцию сосудистого тонуса и свертывающей системы крови, способствует увеличению и восстановлению сети кровеносных сосудов, участвует в процессах местного воспаления.

Здоровый эндотелий непрерывно вырабатывает различные медиаторы и биологически активные вещества, в том числе наиболее важные из них — оксид азота (NO), простациклин (PGI2), эндотелин-1 (ET-1) и ангиотензин II (АТ II). Однако подобный баланс сосудистой регуляции изменяется при ряде условий. В ответ на неблагоприятные воздействия эндотелий претерпевает фенотипическую модуляцию до неадаптивного состояния, называемого эндотелиальной дисфункцией (ЭД) и отличающегося утратой или нарушением гомеостатических механизмов. Эти патофизиологические изменения связаны с повышенной экспрессией молекул адгезии, синтезом провоспалительных и протромботических факторов, окислительным стрессом и аномальной модуляцией сосудистого тонуса.

Отмечено, что женщины с СПКЯ уже в раннем возрасте имеют значительные расстройства эндотелиальной функции, не зависящие, однако, от ожирения, но имеющие корреляцию с инсулинорезистентностью (ИР), общим тестостероном и холестерином, которые считают независимыми предикторами ЭД.

СПКЯ И ПРЕДИКТОРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Инсулинорезистентность является одним из патогенетических факторов развития СПКЯ (метаболическая теория). В работе Brower M. с соавт. (2013) была показана зависимость длительности менструального цикла от выраженности ИР среди пациенток с СПКЯ: у 20 % женщин без ИР он оставался нормальным, у остальных же при увеличении индекса HOMA-IR выше 2,05 достоверно возрастала частота олигоменореи с продолжительностью цикла от 35–45 дней до более чем 3 мес. 70 % страдающих этим синдромом имеют ИР независимо от ожирения, в связи с чем было высказано предположение, что СПКЯ представляет собой женский подтип метаболического синдрома. Крупное исследование (n = 82 439) показало скорректированный относительный риск (ОР) 1,53 (95 % ДИ: 1,24–1,90) для ишемической болезни сердца у женщин с СПКЯ и нерегулярным менструальным циклом (Solomon C.G. и соавт., 2002).

Гиперандрогения (ГА). Избыток андрогенов служит основным признаком СПКЯ. Яичники и надпочечники вносят приблизительно равный вклад в циркуляцию тестостерона у женщин. В яичниках первые стадии образования андрогенов происходят в тека-клетках, стимулированных лютеинизирующим гормоном (ЛГ); в коре надпочечников образуются преимущественно дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион.

Холестерин. Дислипидемия — весьма частое расстройство обмена веществ, сопровождающее СПКЯ, с распространенностью до 70 %. Проатерогенные факторы (ИР, дислипидемия, ожирение и курение), изменяя свойства эндотелиального барьера, формируют провоспалительный статус, который выражается в изменениях экспрессии генов и различных функциональных перестройках. Последние включают нарушения трансэндотелиального транспорта молекул, ведущие к отложению липопротеинов низкой плотности и последующей инфильтрации циркулирующих лейкоцитов в интиме (Mundi S. и соавт., 2018).

Адипоцитокины, такие как лептин, адипонектин, провоспалительные цитокины, резистин, ретинолсвязывающий белок 4 и висфатин, считаются ответственными за ЭД, особенно у женщин с СПКЯ на фоне ожирения. Показано увеличение содержания висфатина при рассматриваемом синдроме, которое напрямую коррелировало с уровнями свободного тестостерона. Предполагается, что различная активность адипоцитокинов влияет на метаболические изменения, наблюдаемые при СПКЯ, а также указывает на возможную роль этих веществ в регуляции чувствительности к инсулину. Неблагоприятные эндотелиальные параметры коррелируют с ИР и снижением концентрации адипонектина. Предполагается, что тип распределения жира также может влиять на эти факторы (рис. 1). 

Воспаление — еще один фактор риска. Накопление липидов в адипоцитах вызывает состояние клеточного стресса, активацию воспалительных сигнальных путей, секрецию цитокинов. Активированные макрофаги также продуцируют провоспалительные цитокины — TNF-α и IL-6. При СПКЯ отмечаются повышенные уровни цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-29), СРБ, циркулирующих моноцитов и лимфоцитов, а также и воспалительная инфильтрация ткани яичников. Установлено, что медиатор процесса воспаления IL-29 играет критическую роль в патогенезе СПКЯ. Liu M. и соавт. (2018) впервые было предложено использовать IL-29 в качестве нового биомаркера СПКЯ, нарушений липидного обмена и оценки риска ССЗ.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ У ПАЦИЕНТОК С СПКЯ

Развитие осложнений во время беременности при экстрагенитальных заболеваниях, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром и др., связывают с ЭД и нарушениями в системе гемостаза на ее фоне. Считается, что именно ЭД является патогенетической основой структурно-функциональных изменений плаценты, что приводит к развитию плацентарной недостаточности.

Метаанализ подтверждает более выраженную ассоциацию осложнений беременности и СПКЯ по сравнению с отсутствием этого синдрома. Он был связан с большей частотой осложнений в период гестации, особенно после ЭКО (Kjerulff L.E. и соавт., 2011; Sterling L. и соавт., 2016) (табл.).

СКРИНИНГ И ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ И КОРРЕКЦИИ ЭД

Установлено, что прогрессирование ЭД связано с интенсивностью и продолжительностью воздействия факторов риска (ФР), а также с величиной общего риска у отдельных лиц. Более того, дисфункция эндотелия позволяет независимо от традиционных факторов риска прогнозировать кардиоваскулярные события.

Первичную терапию можно рассматривать как сохранение и улучшение функции эндотелия среди не имеющих риска ССЗ. Основная цель такого подхода — предотвратить появление факторов риска с помощью изменений образа жизни, таких как правильное питание, физические упражнения, контроль массы тела и отказ от курения.

Целью вторичной терапии является сохранение функции уже поврежденного эндотелия, чтобы замедлить прогрессирование этого процесса и реализацию факторов риска до клинической манифестации. Она применима как при модифицируемых (артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, дислипидемия), так и при немодифицируемых состояниях (старение, менопауза, ишемическая болезнь сердца и др.). При этом рассматриваются средства для нормализации артериального давления, жирового и углеводного обмена, противовоспалительное лечение, а также терапия эстрогенами у женщин менопаузального возраста (Park K.H. и соавт., 2015). Классическая антиоксидантная терапия потерпела неудачу в большинстве крупных клинических испытаний. Для достижения эффекта может потребоваться специфическая доставка антиоксидантов (антитела и другие лиганды) в зоны воспаления или повышенного окислительного стресса.

Раннее выявление ЭД может стать главным моментом в профилактике осложнений гестации и сердечно-сосудистой патологии, поскольку на ранних стадиях это обратимый процесс. Коррекция ЭД — это подход к сохранению и/или восстановлению функции эндотелия. Подобная концепция позволяет вмешиваться в конкретные патогенетические пути ранней временно́й точки рассматриваемой патологии.

Для диагностики ЭД (в том числе на ранних стадиях) используются как инвазивные (количественная ангиография и интракоронарная допплерометрия), так и неинвазивные методики — плетизмография для измерения кровотока в предплечье, опосредованная потоком дилатация плечевой артерии и тонометрия периферической артерии. Однако эти методы неприменимы в рутинной практике акушера-гинеколога. Можно воспользоваться определением биомаркеров, таких как ET-1, Е-селектин, фактор фон Виллебранда и др., а также маркеров воспаления и ожирения: C-реактивного белка и адипонектина. Возможна ориентация на сердечно-сосудистые параметры (повышение АД, гиперхолестеринемия) либо на критерии окислительного стресса. Наиболее надежными показателями с высокой прогностической ценностью считаются циркулирующие маркеры и оценки, основанные на расчетах с учетом различных факторов/показателей риска, например определение вероятности ССЗ по шкале Framingham (Daiber A. и соавт., 2017) (рис. 2).

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Функциональная целостность эндотелия — основополагающий элемент здоровья сосудов. Важную роль здесь играет внутренний гелеобразный слой, покрывающий эндотелий, — гликокаликс. Он состоит из гликозаминогликанов (ГАГ) и адсорбируемых белков плазмы. Гликокаликс достаточной толщины выступает в качестве рецептора механического раздражения и обеспечивает физиологическое состояние сосудов. Основная его функция состоит в создании среды, способствующей кровотоку.

В случаях повреждения восстановлению гликокаликса могут способствовать экзогенные ГАГ, которые контролируют расщепляющие его ферменты. Препятствуя этому процессу, указанные вещества оказывают противовоспалительное и антиапоптотическое действие. Поэтому к патогенетическим методам лечения ЭД можно отнести применение лекарственного средства сулодексид, созданного на основе ГАГ и являющегося гепариноидом. В состав сулодексида входят 2 гликозаминогликана — быстродвижущаяся гепариноподобная фракция и дерматансульфат, которые характеризуются высокой степенью сродства к эндотелию. При отсутствии выраженного антикоагулянтного действия ангиопротективные свойства сулодексида реализуются через восстановление функции гликокаликса и эндотелия; антитромботический эффект заключается в ингибировании активности факторов Ха, IIа и адгезии тромбоцитов. Препарат также уменьшает синтез фибриногена и стимулирует фибринолитическую активность, проявляет гиполипидемическое действие благодаря усилению экспрессии фермента липопротеинлипазы, что способствует снижению уровня липидов в крови.

Сулодексид благоприятно влияет на функции сосудистой стенки, восстанавливает ее тромборезистентный потенциал, воздействует на реологические свойства крови путем уменьшения ее вязкости.

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Показанием к назначению сулодексида у пациенток с СПКЯ, указанным в инструкции к препарату Вессел^® Дуэ Ф, следует считать «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования» (МКБ-10: I79.8 — Другие поражения артерий, артериол и капилляров при болезнях, классифицированных в других рубриках). Принимают его внутрь по 1–2 капс. 2 раза/сут до еды в течение 30–40 дней. Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год.

К настоящему времени имеется положительный отечественный опыт использования сулодексида при СПКЯ с осложненным течением беременности в анамнезе на прегравидарном этапе с целью преконцепционной коррекции ЭД (Кузнецова И.В. и соавт., 2020). В ходе обследования у всех пациенток установлены СПКЯ‑фенотипы А и B, ассоциированные с гиперандрогенией и ановуляцией, которые отличаются неблагоприятным профилем метаболического риска. С целью коррекции предполагаемой ЭД и предупреждения осложнений гестации в период прегравидарной подготовки помимо традиционных средств (витаминно-минеральные комплексы) назначался Вессел^® Дуэ Ф по 250 ЛЕ 2 раза/сут в течение 1 мес. до стимуляции яичников и 1 мес. — на ее фоне. На протяжении первого месяца приема препарата беременность наступила у 22 % женщин, на фоне стимуляции яичников (кломифена цитратом или рекомбинантным фоллитропином) — у 55 %, участвовали в программах ВРТ 22 %. К моменту публикации результатов у 33 % наблюдаемых беременность завершилась своевременно самопроизвольными родами без осложнений, у 67 % — продолжает развиваться, осложнений ее течения во II триместре не зафиксировано.

Целесообразность и эффективность применения сулодексида в качестве ангиопротективного средства у страдающих СПКЯ с метаболическими нарушениями была показана в работе Лапиной И.А. и соавт. (2020). Препарат продемонстрировал значимый терапевтический эффект у женщин с ожирением, что подтверждено выраженной динамикой количества тромбоцитов, уровня фибриногена, тромбинового времени, содержания гомоцистеина. Это позволяет предотвратить развитие нежелательных кардиоваскулярных осложнений, улучшить результаты прегравидарной подготовки, повысить уровень благоприятных перинатальных исходов у данного контингента больных.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют вероятную пользу использования сулодексида в случаях СПКЯ с высоким риском гестационных осложнений.

Обоснованием для преконцепционной коррекции эндотелиальной дисфункции могут служить фенотипические особенности указанного синдрома (сочетание гиперандрогении и ановуляции) и присутствие дополнительных метаболических компонентов, в совокупности повышающие вероятность ЭД