Эртуглифлозин: опережая осложнения

11–12 декабря 2021 года в Москве прошла XI Межрегиональная конференция «Алгоритмы диагностики и лечения эндокринных заболеваний». В рамках одного из пленарных заседаний «Современная терапия сахарного диабета 2 типа — тактика опережения в профилактике рисков осложнений» эксперты обсудили актуальные инструменты, позволяющие врачу управлять осложнениями диабета, предупреждая их развитие и повышая качество жизни пациентов.

СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ 

Во вступительном слове Н.А. Петунина поставила целью симпозиума продолжение дискуссии о современных стратегиях управления осложнениями сахарного диабета (СД) 2 типа и предложила предметно рассмотреть данный вопрос на примере современного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2) эртуглифлозина. Нина Александровна выразила уверенность в активном использовании препарата в клинической практике, после чего спикеры перешли к рассмотрению доказательной базы и дебатам. 

Научную часть заседания открывал доклад Н.А. Петуниной, напомнившей коллегам о том, что современная терапия СД 2 типа ориентирована на единое управление целями в рамках персонифицированного подхода, который предполагает достижение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и влияние на кардиоваскулярный риск, в том числе у коморбидных пациентов. Показано, что комбинированное снижение HbA1c, систолического артериального давления (САД) и липидов уменьшает число сердечно-сосудистых событий на 75 %. 

Хотя спектр сахароснижающих препаратов за последние годы расширился и сейчас насчитывает девять классов, исследование NHANES наглядно показало, что тренд достижения целевых значений HbA1c сохраняется лишь у половины пациентов с СД 2 типа. Спикер предположила, что основная проблема заключается не в отсутствии препаратов, а в недостаточно совершенных стратегиях терапии. Раннее назначение комбинированной терапии, контроль ее эффективности каждые 3–6 месяцев и своевременную интенсификацию лечения докладчик назвала приоритетными способами преодоления клинической инертности. 

Важен многофакторный подход, в рамках которого иНГЛТ2 обладают благоприятным действием по сравнению с метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4). Ведь иНГЛТ2 не только снижают уровень HbA1c, но и способствуют нормализации массы тела и АД, не повышая риск гипогликемии. Польза от интенсификации терапии метформином и ситаглиптином была показана в исследовании VERTIS SITA2: у пациентов, которые не достигали целевых значений HbA1c (HbA1c на фоне лечения составлял 7,0–10,5 %), добавление эртуглифлозина позволяло добиться целевых значений HbA1c через 26 недель терапии. 

Н.А. Петунина назвала комбинацию «метформин + ситаглиптин + эртуглифлозин» практически идеальной с точки зрения влияния на звенья патогенеза СД 2 типа. Спикер выступила за замену стратегии «лечения до неудачи» на стратегию «лечения до цели», предполагающую раннее назначение эффективной схемы гипогликемической терапии. Этот подход нашел отражение в рекомендациях терапевтического сообщества PDCE 2020, в которых говорится о необходимости назначать метформин и иНГЛТ2 пациентам с очень высоким сердечно-сосудистым риском параллельно, а не пошагово. 

В революционном исследовании VERTIS FACTORIAL переход от монотерапии непосредственно к тройной комбинации продемонстрировал достоверно более высокую эффективность достижения целевого уровня HbA1c в сравнении с добавлением к метформину лишь одного препарата. В исследовании VERTIS CV было показано положительное влияние эртуглифлозина на динамику массы тела и САД. Таким образом, основой сахароснижающей терапии сегодня остается метформин, но его применение в комбинациях позволяет получить дополнительные преимущества у пациентов с СД 2 типа. При этом иНГЛТ2 хорошо сочетаются с любыми классами гипогликемических препаратов. Профиль безопасности лекарственных средств (ЛС) этой группы достаточно надежен, что подтвердило исследование VERTIS CV. А исследование VERTIS MET продемонстрировало безопасность эртуглифлозина в отношении минеральной плотности костной ткани в общей популяции и даже у женщин, находящихся в постменопаузе 3 года и более. 

Согласно российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД от 2021 года и алгоритмам гликемического контроля Американской коллегии эндокринологов, учитывающим персонализацию выбора сахароснижающих препаратов в зависимости от доминирующей клинической проблемы, у пациентов с факторами риска, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек (ХБП) иНГЛТ2 являются препаратами приоритетного выбора. По стандартам Американской диабетической ассоциации иНГЛТ2 предпочтительны у больных СД 2 типа в сочетании с ХБП. 

О ЧЕМ ГОВОРИТ РЕГИСТР 

Н.А. Демидов представил статистические данные московского регистра СД, согласно которым около половины больных диабетом 2 типа в столице получают пероральный сахароснижающий препарат в режиме монотерапии. Причем метформин оказывается этим монопрепаратом только в 72,7 % случаев. 20,9 % пациентов получают монотерапию сульфонилмочевиной. В основном это пациенты старше 70 лет с длительностью течения СД около 11 лет, каждый четвертый из них страдает сердечно-сосудистым заболеванием. Однако число получающих 2–3 сахароснижающих препарата и более растет год от года. 

Самой популярной двойной комбинацией оказалось сочетание метформина с сульфонилмочевиной, а в качестве тройной комбинации чаще всего назначается метформин с сульфонилмочевиной и иНГЛТ2. Николай Александрович рассматривает это как позитивный результат работы последних лет, позволившей вывести комбинацию «метформин + сульфонилмочевина + иНГЛТ2» на первое место среди тройных комбинаций сахароснижающей терапии. Сегодня в Москве 27,2 % пациентов с СД 2 типа получают современные сахароснижающие препараты. При этом доля ингибиторов ДПП‑4 в динамике уменьшается, уступая место иНГЛТ2, которые принимают 12,1 % столичных пациентов с СД 2 типа. При лечении более 5 тысяч человек используется комбинация современных препаратов (ингибитор ДПП‑4 + иНГЛТ2). 

Докладчик констатировал, что есть к чему стремиться: из 328 тысяч больных СД 2 типа, включенных в Московский регистр СД, приблизительно 200 тысяч человек (60 % диспансерной группы СД 2 типа) нуждаются в иНГЛТ2. Несомненную пользу от применения иНГЛТ2 получат и пациенты из зоны вторичной профилактики с уже имеющимися атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХБП, а также больные с факторами сердечно-сосудистого риска в рамках первичной профилактики. Учитывая, что сегодня иНГЛТ2 получают порядка 14–15 % пациентов, масштаб применения иНГЛТ2 должен расшириться примерно в 4 раза. Достижение этой цели спикер назвал уделом будущего. Сегодня нет возможности обеспечить иНГЛТ2 всех нуждающихся в данных препаратах, поэтому в Москве стартовал проект динамического наблюдения за пациентами из целевых категорий экстремально высокого риска. Выяснилось, что в 2021 году, по сравнению с 2020 годом, абсолютное число больных, например, с хронической сердечной недостаточностью, получающих иНГЛТ2, увеличилось практически в 4 раза. Лидируют в этом плане Юго-Восточный, Северо-Западный, Троицкий и Новомосковский административные округи столицы. То, что мы еще недавно называли перспективой, сегодня является свершившимся фактом. Кроме того, в рамках класса иНГЛТ2 появляются новые молекулы, новые данные, ниша применения препаратов этой группы огромна, а их ценность в будущем, по мнению спикера, может превысить значимость метформина. 

ОСОБОЕ МЕСТО 

М.С. Новикова начала сообщение с напоминания о том, что иНГЛТ2 сегодня занимают особое место в лечении СД 2 типа, поскольку оказывают действие не только на само заболевание, но и на его осложнения. В частности, одной из сопутствующих диабету патологий является ХБП. А значит, иНГЛТ2 с их не только кардио-, но и нефропротективным действием приобретают тут особое значение. 

Представитель иНГЛТ2 эртуглифлозин — это хорошо изученный препарат с обширной доказательной базой. Эртуглифлозин был предметом изучения в клинических исследованиях III фазы при участии около 13,5 тысячи пациентов с СД 2 типа. In vitro препарат продемонстрировал конкурентоспособность и даже лучшие показатели в сравнении с ЛС, уже существующими внутри данного класса, по способности селективного связывания с рецепторами SGLT2. Биодоступность эртуглифлозина при пероральном приеме приближается к 100 %, максимальная эффективность достигается в течение часа, а период полувыведения составляет 17 часов — это максимальное значение среди всех иНГЛТ2. 

Исследования, предшествовавшие протоколу VERTIS CV, обнадеживали в плане однонаправленного вектора нефропротективных свойств иНГЛТ2, но предоставляли неоднородные результаты по кардиоваскулярным эффектам. Изначально VERTIS CV было запланировано как исследование non-inferiority (не меньшей эффективности) эртуглифлозина по сравнению с плацебо, его популяция во многом дополняла когорту исследования EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин). Практически у 100 % участников VERTIS CV были подтверждены сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза, доля пациентов с ХСН в анамнезе была самой большой среди всех исследований сердечно-сосудистой безопасности иНГЛТ2. Также у участников протокола VERTIS CV оказалась самая большая длительность СД. ХБП была представлена 1, 2 и 3а стадиями.

Первичная комбинированная конечная точка MACЕ характеризовалась следующими событиями — сердечно-сосудистой смертью, нефатальным инфарктом миокарда или нефатальным инсультом и не имела доказательного результата в сравнении с плацебо. Субанализ по этой конечной точке также не показал преимуществ эртуглифлозина перед плацебо, но при этом продемонстрировал сравнимую безопасность. Однако, как и в ранее проведенных рандомизированных клинических исследованиях (DECLARETIMI 58, CANVAS, EMPA-REG OUTCOME, CREDENCE), была получена достоверная разница частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности (СН). Эта разница составила 3,0 %, а именно — 2,5 % для эртуглифлозина и 3,6 % для плацебо (р = 0,006). При этом известно, что каждая последующая госпитализация по причине СН ухудшает прогноз пациента, являясь мощным предиктором смертности таких больных. 

Нефрологов больше всего интересует тема почечных исходов, и, хотя VERTIS CV было запланировано как non-inferiority, именно по почечным исходам эртуглифлозин показал преимущество перед плацебо (ранее для эртуглифлозина достоверное преимущество показано не было). Вторичной ренальной конечной точкой в протоколе VERTIS CV были летальные исходы в связи с заболеваниями почек, потребностью в диализе/трансплантации или удвоением сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем. Изначально практически 80 % популяции участников составляли пациенты с относительно сохранной функцией почек (ХБП 1–2 стадий). Казалось бы, такая выборка не позволяет достичь заявленной вторичной конечной точки. Повышение уровня креатинина становится очевидным при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как минимум на 40–50 %. В этом случае расширение субанализа по полученным результатам с включением пациентов со снижением расчетной CКФ (рСКФ) на 40 % и менее позволило убедительно продемонстрировать нефропротективные свойства эртуглифлозина по сравнению с плацебо на 34 %, что сопоставимо с результатами других крупных рандомизированных клинических исследований. 

Особенно заметным преимущество оказалось у пациентов с ХБП 2 стадии и больных с микроальбуминурией. Было продемонстрировано снижение прогрессирования альбуминурии, а более чем в 21 % случаев — регресс альбуминурии (плацебо в 17,7 % случаев). В динамике альбуминурии через 60 месяцев разница группы эртуглифлозина относительно плацебо составила более 16 %. На фоне применения эртуглифлозина наблюдался достоверный регресс не только микро-, но и макроальбуминурии, что еще раз подтверждает эффект нефропротекции препарата по сравнению с группой плацебо. 

Максимальный эффект динамики альбуминурии наблюдался у пациентов с макроальбуминурией — показатель снизился на 33,5 % в сравнении с группой плацебо. Торможение прогрессирования ХБП на фоне приема эртуглифлозина подтвердило и уменьшение снижения рСКФ. Причем наиболее убедительный результат был получен у самой тяжелой категории пациентов, у которых наблюдались и макроальбуминурия, и снижение рСКФ. Удержание рСКФ у таких больных составило почти 6 мл/мин/1,73 м2. Такого результата не было получено ни в одном из предшествующих исследований иНГЛТ2. 

Таким образом, расширенный субанализ убедительно доказал нефропротективные свойства эртуглифлозина. Сердечно-сосудистая безопасность препарата в исследовании VERTIS CV соответствовала таковой в других рандомизированных исследованиях иНГЛТ2. Высокая селективность и высокая активность препарата обусловливают благоприятный профиль его безопасности. Частота инфекций мочевыводящих путей, гиповолемии, острого повреждения почек, ампутаций, диабетического кетоацидоза, переломов, гангрены Фурнье была сопоставима с группой плацебо. В группе эртуглифлозина над плацебо преобладали только грибковые инфекции половых органов у мужчин и женщин. Таким образом, эртуглифлозин является представителем класса иНГЛТ2, применение которого позволяет не только достичь нефропротекции, но и избежать острого повреждения почек — достаточно частого осложнения при лечении СД. Спикер подчеркнула, что клиницисты могут без опасений назначать эртуглифлозин пациентам, у которых СД 2 типа сочетается с ХБП. Соответствующие указания имеются в инструкции по применению препарата Стиглатра®. 

ВЫСОКИЙ ПОТЕНЦИАЛ 

Подводя итог состоявшейся дискуссии, Н.А. Петунина подчеркнула, что эртуглифлозин является достойным представителем класса иНГЛТ2 с убедительной доказательной базой по оценке эффективности и безопасности препарата. Сохраняя класс-эффект по сердечно-сосудистым преимуществам в виде снижения риска госпитализаций по причине ХСН, препарат продемонстрировал высокий потенциал нефропротекции. 

Сегодня эртуглифлозин включен в алгоритмы оказания помощи при СД. В качестве дополнительных преимуществ эртуглифлозина Нина Александровна назвала лояльную ценовую политику в отношении данного препарата и включение его в список жизненно необходимых и важных лекарственных средств с 1 января 2022 года. Эксперт выразила надежду, что все вышеперечисленное будет способствовать высокой доступности препарата в клинической практике. 

Екатерина Демьяновская, к. м. н.