Гиперпролактинемия – стойкое повышение содержания пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови. Синдром гиперпролактинемии – это симптомокомплекс, возникающий на фоне повышенного уровня ПРЛ, наиболее характерным проявлением которого является нарушение менструальной и репродуктивной функций.

В клинической практике различают физиологическую и патологическую гиперпролактинемии.

Физиологические состояния, при которых уровень ПРЛ повышается и нормализуется без лечения: беременность, лактация, сон, физические нагрузки, стрессовые ситуации, половой акт и др. Патологическая гиперпролактинемия – состояния, требующие обследования, последующей терапии и длительного наблюдения: поражение гипоталамо-гипофизарной области; гипоталамо-гипофизарная дисфункция; гипотиреоз; синдром поликистозных яичников; другие системные заболевания; лекарственная гиперпролактинемия (эстрогены, наркотические препараты, антидепрессанты и др.).

Результаты популяционного ретроспективного исследования, охватывающего 20-летний период наблюдения, позволили выявить гиперпролактинемию, не связанную с беременностью, у 4 % обследованных. У женщин повышенный уровень ПРЛ, как правило, определяется в 3,5 раза чаще, чем у мужчин, а пик заболевания приходится на 25–44 года, т.е. на активный репродуктивный возраст. За последние годы авторы отмечают увеличение встречаемости гиперпролактинемии и увеличение лекарственных форм, связанных напрямую с приемом психотропных препаратов.

Практически у 60 % пациенток гиперпролактинемия обусловлена пролактиномами, которые являются наиболее распространенными аденомами гипофиза. Пролактиномы чаще встречаются в репродуктивном возрасте и в основном представлены микроаденомами размером менее 10 мм. Реже диагностируются макроаденомы размером более 10 мм.

Наиболее частые жалобы женщин, обращающихся к гинекологу, это нарушения ритма менструаций по типу вторичной аменореи или олигоменореи и бесплодие. Галакторея различной степени диагностируется у 35–85 % пациенток, и ее первые признаки появляются одновременно с нарушением менструального цикла или спустя несколько лет после него. Пациентки с макропролактиномами могут предъявлять жалобы, связанные с наличием объемного образования: головная боль и снижение остроты зрения.

С целью уточнения причин гиперпролактинемии и определения метода терапии при сборе анамнеза необходимо исключить лекарственные причины заболевания, сопутствующие эндокринные и системные заболевания, хроническую патологию печени, почек, органов половой системы, лучевые методы терапии и хирургические вмешательства в гипоталамо-гипофизарной области, черепно-мозговую травму.

Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики при гиперпролактинемии включает: гормональное обследование (ПРЛ, ТТГ, Т4св, ФСГ, эстрадиол), рентгенологические методы обследования черепа и турецкого седла (магнитно-резонансная томография – МРТ) и консультацию офтальмолога при макропролактиномах гипофиза.

Диагноз гиперпролактинемии подтверждается повышением уровня ПРЛ как минимум в двух образцах крови. У пациенток с регулярным ритмом менструаций и олигоменореей при уровне ПРЛ менее 2000 мЕд/л (гиперпролактинемия неопухолевого генеза) повышение гормона в значительном проценте случаев может быть транзиторным и определение гормона следует проводить дважды.

У пациенток с классической клинической картиной гиперпролактинемии (аменорея; аменорея-галакторея) и уровнем ПРЛ более 2000–3000 мМЕ/мл достаточно одного гормонального исследования, как отмечается в некоторых зарубежных исследованиях. В эту группу входят пациентки с микроаденомами (ПРЛ более 5000 мЕд/л) и макроаденомами (ПРЛ более 10 000 мЕд/л). Однако, учитывая значимые вариации в уровне пролактина, судить о размере опухоли по степени его повышения достаточно сложно.

Повышение уровня ПРЛ в крови при атипичной клинической картине заболевания объясняется феноменом макропролактинемии. В этой ситуации необходимо повторное исследование ПРЛ с определением макропролактина – биологически неактивных форм с высоким молекулярным весом, не являющихся причиной эндокринных нарушений. Как правило, это пациентки с регулярным ритмом менструаций, которым не показаны МРТ и лечение агонистами дофамина (аДа).

Забор крови для гормонального обследования осуществляется натощак, с 8:00 до 11:00. Пациентка должна хорошо выспаться и не проходить до взятия крови гинекологическое и другие обследования, чтобы максимально исключить стрессовый фактор. Гормональное обследование проводят при регулярном ритме менструаций в первую фазу цикла (на 5–7-й день цикла), а при аменорее и олигоменорее – в любой день. Повторное исследование назначается при регулярном ритме в первую фазу следующего цикла, а при ановуляции – через 2 недели.

Рентгенологические методы исследования: МРТ головного мозга – наиболее информативный метод в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Для лучшей визуализации рекомендуется проводить исследование в режиме Т1- и Т2-взвешенных изображений с применением контрастного усиления.

Консультация офтальмолога, обследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки рекомендуется пациенткам с макропролактиномами при появлении признаков компрессии перекреста зрительного нерва.

Сопоставление клинической картины заболевания, уровня пролактина и МРТ позволяет гинекологу поставить диагноз идиопатической или опухолевой гиперпролактинемии, определить методы и схемы терапии в зависимости от задач, которые ставит пациентка: нормализация уровня ПРЛ и регуляция менструального цикла; восстановление фертильности; уменьшение размеров опухоли; предотвращение рецидива роста опухоли.

Диагноз идиопатической гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза. Для клинической картины заболевания в данной группе пациенток характерно нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и, реже, по типу аменореи на фоне ановуляции с/без галактореи.

В группу органической гиперпролактинемии входят больные с микро- или макроаденомами гипофиза, кистами гипофиза, синдромом «пустого турецкого седла» и др. В клинической картине заболевания нарушения менструального цикла проявляются в виде вторичной аменореи на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируются галакторея различной степени и бесплодие.

В последние годы в большом количестве исследований убедительно доказан приоритет медикаментозного лечения всех видов гиперпролактинемии, в т.ч. пролактином, перед хирургическими и лучевыми методами. АДа при синдроме гиперпролактинемии являются патогенетически обоснованным методом терапии, позволяющим нормализовать уровень ПРЛ, восстановить регулярный менструальный цикл, уменьшить размеры аденомы и предотвратить рецидив заболевания.

В настоящее время в РФ для восстановления менструально-репродуктивной функции и лечения пролактином зарегистрированы и применяются бромокриптин и каберголин.

Бромокриптин – эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. В отличие от каберголина бромокриптин является неселективным агонистом дофаминовых рецепторов в головном мозге, что определяет большее количество побочных эффектов. Начальная дозировка составляет 0,625–1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5–7,5 мг в сутки.

Каберголин (Достинекс) – эрголиновый селективный агонист D2 дофаминовых рецепторов, препарат пролонгированного действия. Длительный период полувыведения позволяет применять препарат 1–2 раза в неделю. Начальная дозировка составляет 0,25–0,5 мг в неделю (1/2–1 таблетка) с последующим увеличением дозы до нормализации уровня ПРЛ. Как правило, средняя доза составляет 1 мг в неделю (2 таблетки с равным интервалом приема). При резистентных пролактиномах дозу можно увеличить до 4,5 мг в неделю.

В гинекологической клинике после обследования и определения окончательного диагноза врач работает в двух основных направлениях:

• восстановление овуляторного цикла и фертильности при идиопатической и опухолевой гиперпролактинемии, ведение беременности, родов и послеродового периода;

• регуляция менструального цикла и лечение микро- и макропролактиномы гипофиза, а также профилактика отдаленных осложнений.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ И БЕСПЛОДИЯ

Наиболее благоприятным фоном для зачатия являются полная нормализация уровня ПРЛ и уменьшение опухоли до размера менее 10 мм.

После назначения терапии агонистами дофамина пациенткам репродуктивного возраста целесообразно рекомендовать использовать барьерные средства контрацепции, так как в случае чувствительности опухоли к действию препаратов восстановление овуляции и фертильности происходит в скором времени после нормализации уровня пролактина. На фоне длительной терапии рекомендуется предохранение от беременности барьерными методами, прогестагенными контрацептивами или внутриматочными средствами. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты противопоказаны.

1. У пациенток с идиопатической гиперпролактинемией уровень ПРЛ редко превышает 2000–3000 мМЕ/мл и для регуляции менструальной и восстановления репродуктивной функции требуются невысокие дозы аДа. Лечение проводится только по непрерывной схеме, под ежемесячным контролем снижения уровня ПРЛ и восстановления менструального цикла. Максимальное количество беременностей наступает в первые 6–8 месяцев терапии.

Большое число исследований безопасности применения аДа во время беременности посвящено бромокриптину. В меньшей степени, но также в значимом количестве работ подтверждена безопасность применения каберголина. В настоящее время накоплены результаты обследования более 900 женщин, принимавших каберголин (Достинекс) во время беременности, и изучено здоровье их потомства. Частота врожденных пороков и состояние здоровья детей не отличались от популяции. Если беременность наступила на фоне терапии каберголином, ее можно пролонгировать.

2. При восстановлении репродуктивной функции у пациенток с пролактиномой и бесплодием цель терапии – прежде всего максимальное уменьшение размеров опухоли или практически ее полное излечение перед наступлением беременности. В связи с этим сроки лечения аДа у пациенток с органической гиперпролактинемией увеличиваются.

Каберголин (Достинекс) рекомендуется в качестве препарата первой линии как эффективный в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли:

• пациенткам с микропролактиномой гипофиза до наступления беременности терапия должна проводиться 1–2 года;

• при макропролактиномах гипофиза длительность терапии до наступления беременности должна составлять не менее 2 лет.

Соблюдение указанных сроков лечения у пациенток с бесплодием и пролактиномой гипофиза позволяет максимально уменьшить размеры опухоли, снизить риски рецидивов при беременности, улучшить послеродовое течение заболевания и стабилизировать менструальную функцию.

На фоне лечения каберголином проводится динамическое наблюдение:

• периодическое определение уровня ПРЛ – первый раз через 1 месяц от начала лечения, коррекция терапевтической дозы зависит от степени снижения уровня ПРЛ;

• МРТ головного мозга через 1 год от начала терапии или через 3 месяца при присоединении новой симптоматики (галакторея, нарушение зрения, головные боли).

Эффективность восстановления репродуктивной функции при лечении аДа зависит от вида гиперпролактинемии и составляет 40–78 %. При соблюдении алгоритмов обследования и лечения пациенток с бесплодием частота самопроизвольных выкидышей не выше аналогичных показателей в популяции.

АДа отменяют сразу после подтверждения беременности по результатам анализа ХГ и УЗИ, так как было наглядно продемонстрировано, что продолжение приема препаратов в течение 1-го триместра не приводит в повышению частоты вынашивания беременности.

Группу риска во время беременности составляют женщины с макропролактиномой гипофиза, частота рецидивов у которых – около 23–31 %. Этим пациенткам рекомендуется прием каберголина с момента появления первых симптомов роста опухоли до родов, с последующим подавлением лактации. Пациенткам с макропролактиномами, у которых беременность наступила на фоне приема аДа, возможно продолжить медикаментозную терапию до родов, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам.

Беременность и роды у данного контингента женщин не имеют специфических осложнений и ведутся согласно нормативным документам МЗ РФ. Лактация не подавляется у женщин с идиопатической гиперпролактинемией и микроаденомами, однако срок кормления желательно ограничить 12 месяцами. Исключением являются женщины с макроаденомами, получавшие аДа во время беременности.

У пациенток репродуктивного возраста с микро- или макроаденомами, резистентными к лечению аДа, или в случаях непереносимости медикаментозной терапии решается вопрос о проведении хирургического лечения с последующим восстановлением фертильности.

Гиперпролактинемия – лечение пролактином и регуляция менструального цикла

1. Пациенткам с идиопатической гиперпролактинемией, которые не заинтересованы в восстановлении фертильности, проводится регуляция менструального цикла аДа. Эффективным считается непрерывное назначение препаратов в течение 1,5–2 лет, что позволяет восстановить цикл и имеет длительный положительный эффект после отмены терапии. Контроль уровня ПРЛ проводится 1 раз в месяц до нормализации уровня гормона и восстановления регулярного ритма менструаций.

После прекращения лечения при сохранении регулярного менструального цикла (24–35 дней) проводится стандартное гинекологическое обследование. При появлении симптомов нарушения цикла рекомендуется определение уровня ПРЛ и решается вопрос о повторном курсе терапии в зависимости от возрастного периода женщины.

2. Пациенткам с гиперпролактинемией и микро- или макропролактиномами проводится медикаментозное лечение аДа с целью предотвращения роста опухоли и минимизации последствий заболевания. Считают, что эта патогенетически обоснованная терапия имеет значительные преимущества перед хирургическими методами и лучевой терапией. При длительном применении этих препаратов снижается уровень ПРЛ, уменьшаются размеры макроаденомы (иногда при полном обратном развитии микроаденомы), а в определенном проценте случаев восстанавливается регулярный ритм менструаций.

Лечение проводится непрерывно не менее 2 лет. Эффективность медикаментозной терапии достаточно высока у женщин с микроаденомами гипофиза. Снижение терапевтической дозы аДа или прекращение лечения рекомендуются при условии длительной нормализации уровня ПРЛ, значительного уменьшения опухоли или ее обратного развития по данным МРТ.

После отмены аДа динамический контроль уровня ПРЛ проводится 1 раз в 3 месяца в течение года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет. МРТ головного мозга показана при появлении признаков роста опухоли.

Признаками резистентности опухоли к аДа являются:

• сохранение повышенного уровня ПРЛ на фоне максимальных доз аДа, зарегистрированных в РЛС;

• уменьшение опухоли менее чем на 50 % от исходного размера.

Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения аДа, частичная – наблюдается при снижении секреции пролактина без нормализации его уровня.

3. Пациентам с микроаденомами гипофиза и бессимптомным течением заболевания не рекомендуется назначение медикаментозной терапии ввиду малой вероятности роста опухоли. Такая тактика применяется у пациенток периода менопаузального перехода при условии сохранения менструального цикла при отсутствии или I степени галактореи, а также у женщин в постменопаузе, когда повышенный уровень ПРЛ не вызывает развития гипогонадизма.

В заключение следует отметить, что своевременно поставленный диагноз, адекватно выбранная терапия и индивидуальная программа наблюдения за пациентками с синдромом гиперпролактинемии позволят у подавляющего большинства из них восстановить менструальную и репродуктивную функции, а также избежать тяжелых хирургических вмешательств и лучевой терапии при пролактиномах гипофиза.