Новообразования молочной железы активнее выделяют циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) по ночам, а сами ЦОК в ночное время более агрессивны. Это «неожиданное» открытие, о котором в июне 2022 года рассказал британский журнал Nature (одно из старейших и наиболее авторитетных естественно-научных изданий), сделал Никола Ачето (Nicola Aceto), профессор молекулярной онкологии Швейцарского федерального технологического института, расположенного в Цюрихе. На самом деле вопросы циркадных ритмов в онкологии исследовались уже очень давно, однако новые технологии исследований (определение ЦОК), похоже, дают нам дополнительные объективные доказательства того, что связь между временем дня и поведением опухоли все же существует.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ БУНТ

Суточные (циркадные) ритмы называют биологическими часами организма. Циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи, лежат в основе жизнедеятельности всех органов, тканей и клеток организма. Нарушение циркадных ритмов ведет к развитию десинхроноза — рассогласованию слаженности метаболических процессов, протекающих в клетках, что может быть одной из причин их злокачественного перерождения. Во всяком случае, в ряде экспериментальных исследований и клинических наблюдений было показано, что у работающих в ночную смену повышается риск развития злокачественных новообразований (ЗНО).

До сих пор считалось, что в результате своей малигнизации после соответствующих мутаций бесконтрольно делящиеся клетки перестают подчиняться биологическим часам и что ЦОК выделяются в крово- и лимфоток из первичного очага равномерно в течение суток.

Однако Никола Ачето с коллегами показали, что во время сна этот процесс идет примерно в 4 раза активнее, а сами клетки становятся более агрессивными, чем днем.

МЕЖДУ ТИГРОМ И ДРАКОНОМ

Чтобы выяснить, как циркадные ритмы могут влиять на онкогенез и метастазирование, профессор Никола Ачето собрал образцы крови у 30 женщин с раком молочной железы (РМЖ) в «час тигра», то есть в 04.00, и в «час дракона» — в 10.00. Первая цифра соответствует фазе покоя, а вторая — активности. При этом более 78 % всех циркулирующих опухолевых клеток выделили из образцов, полученных во время фазы покоя. Мало того что ЦОК в 4 утра было больше, оказалось, что они еще и делятся быстрее, а значит, имеют более высокий потенциал метастазирования по сравнению с циркулирующими опухолевыми клетками, которые попадают в кровоток днем и, по словам автора исследования, «лишены метастатической способности».

Аналогичные результаты профессор Никола Ачето получил и в исследованиях на серии мышиных моделей. Правда, с учетом того, что мыши спят днем и бодрствуют ночью, закономерность здесь была обратной: до 88 % ЦОК обнаруживались в крови экспериментальных животных в светлое время суток, и метастатический потенциал этих дневных клеток оказался значительно выше, чем ночных.

Выяснилось также, что часы появления ЦОК в крови и лимфе регулируют ключевые гормоны циркадного ритма (мелатонин, тестостерон и глюкокортикоиды), а инсулин отвечает за интенсивность пролиферации опухолевых клеток в зависимости от времени суток. Хотя собственные (внутренние) биологические часы у клеток опухоли и сломаны, внешние сигналы со стороны вышеперечисленных гормонов и сигнальных молекул они прекрасно воспринимают.

НОЧНАЯ ТЕРАПИЯ

По мнению автора исследования, полученные данные свидетельствуют о необходимости забора материала для биопсии, анализа крови на ЦОК и назначения лечения пациенткам с РМЖ в наиболее оптимальное время. Но речь не идет о том, например, чтобы рекомендовать онкологическим больным меньше спать и дольше бодрствовать, дабы помешать активной генерации ЦОГ в фазу отдыха. «Проблема тем сложнее, — говорит профессор Никола Ачето, — что в некоторых случаях пациенты, которые мало спят, чаще и быстрее погибают от ЗНО. То есть дело не в том, чтобы свести сон к минимуму, — механизм, связывающий суточные ритмы и метастазирование, более сложен и требует дальнейшего изучения».

Комментируя результаты этой работы, профессор Марлин Мейерс из онкологического центра при Нью-Йоркском университете согласилась с тем, что полученные данные могут иметь немало клинических последствий: «Наиболее очевидный вывод, который следует из публикации в журнале Nature, касается влияния времени суток, когда проводится лечение, на его эффективность. Однако возможные преимущества терапии пациенток ночью необходимо соотнести с негативной ролью прерывания нормального цикла сна и бодрствования. В любом случае внедрить переход на терапию в ночные часы в клиническую практику будет непросто. Открытым также остается вопрос: все опухоли ведут себя подобным образом или только РМЖ?»

                                                                                                                                                                             Ирина Ковалёва