Еще в 1980-х годах сначала в онкологии, а затем в ревматологии, дерматологии, кардиологии и других направлениях медицины началось триумфальное шествие моноклональных антител (мАТ) — «золотых пуль» с их адресными «ударами» по различным клеточным белкам, ставшим причиной заболеваний. В 2018 г. в США, а спустя 2 года и в России были зарегистрированы моноклональные антитела (мАТ) для профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени (ХМ). О результатах нового отечественного исследования реальной клинической практики одного из таких препаратов — фреманезумаба (Аджови; Teva Pharmaceutical Industries, Израиль) рассказывает д.м.н., профессор, заведующая многопрофильным клинико-диагностическим центром ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» Галина Николаевна БЕЛЬСКАЯ (Москва).

— Галина Николаевна, что такое хроническая мигрень согласно научно-клиническим представлениям середины 2020‑х гг.?

— Это генетически детерминированное нейроваскулярное заболевание, характеризующееся повторными приступами интенсивной головной боли (ГБ) односторонней локализации. Таким эпизодам сопутствуют фоно- и фотофобия, тошнота, рвота. Примерно в 20 % случаев ГБ предшествует аура.

ХМ — более тяжелая форма, при которой ГБ возникает с частотой 15 и более дней на протяжении месяца на протяжении как минимум 3 месяцев. При этом приступы мигрени наблюдаются не менее 8 дней в месяц.

В самых последних клинических рекомендациях по этой болезни Минздрава РФ (2024 г.) [1] указано, что «для мигрени характерна повышенная возбудимость нейронов коры головного мозга и тригемино-васкулярной системы». Прорывом в фундаментальных исследованиях заболевания стало открытие ключевой роли в его патофизиологии кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP), который наряду с другими провоспалительными пептидами (субстанция P, нейрокинин А) во время приступа высвобождается из нейронов тройничного ганглия. Это приводит к развитию нейрогенного воспаления и расширению краниальных сосудов: CGRP является мощным вазодилятатором.

— Насколько распространена мигрень?

— Средняя распространенность любых форм мигрени в общемировой популяции составляет 14–15 %; в России несколько выше — 16–20 %, причем доля ХМ в общей структуре заболевания может достигать 11 % [2–4].

— Чего недоставало в лечении мигрени малыми «нетаргетными» молекулами, почему потребовалось создание мАТ?

— Неэффективность традиционного лечения приводит к низкой комплаентности и частым отказам от терапии. Благодаря пониманию роли CGRP в патогенезе мигрени впервые появились препараты, которые блокируют лиганд CGRP или его рецептор, — представители инновационного класса лекарственных средств профилактической таргетной терапии. В конце 2010‑х гг. они были одобрены для применения в США и Европе, а в нашей стране доступно два анти-CGRP-препарата — фреманезумаб и эренумаб (зарегистрированы в 2020 г.). Фреманезумаб — полностью гуманизированное мАТ класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом CGRP, тем самым блокируя связывание обеих (α- и β-) изоформ этого пептида с его рецептором [5]. Положительный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва.

Терапию мАТ отличают таргетная специфичность, длительный период полувыведения, низкий уровень межлекарственного взаимодействия, а также низкий потенциал токсичности. Опыт применения мАТ и, в частности, фреманезумаба, в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) продемонстрировал их высокую эффективность, быстрый ответ на лечение, практически полное отсутствие побочных эффектов в сравнении с таблетированными препаратами.

В 2024 г. на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» мы провели 12‑недельное исследование эффективности и безопасности фреманезумаба у 27 пациентов с ХМ (21 женщина, 6 мужчин; средний возраст 41 год) в условиях реальной клинической практики. Препарат вводился 6 больным однократно по 675 мг в виде трех подкожных инъекций (квартальное введение), а 21 пациенту — три раза по одной инъекции 225 мг каждые 28 дней (ежемесячное введение). Все участники вели дневник ГБ, указывали частоту и длительность приступов мигрени, их интенсивность по 10‑балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ), сопутствующие симптомы, заполняли анкету «Влияние головной боли» в рамках теста оценки влияния головной боли на повседневную активность и трудоспособность HIT6. Сопоставления проводились с характеристиками ГБ за 3 месяца, предшествующие началу терапии. Эффективность лечения оценивали спустя 4, 8 и 12 недель после его начала.

Назначение фреманезумаба в рамках профилактической терапии мигрени было первичным у 19 % пациентов. В остальных же случаях больные ранее получали от 1 до 6 различных препаратов, которые не оказали достаточного эффекта или вызывали побочные явления, потребовавшие отмены лечения. Чаще всего участники получали топирамат, амитриптилин и β-адреноблокаторы.

— Что вы можете рассказать об основных результатах работы?

— Наше исследование подтвердило высокую эффективность изучаемого препарата. Снижение количества дней с ГБ на 50 % и более через 4 недели лечения имело место более чем у половины (52 %) пациентов, к концу же 12-й недели оно отмечалось уже в 70 % случаев. Уменьшение числа дней с ГБ на 75 % и более после 3 месяцев терапии зарегистрировано у 26 % больных. В 4 % случаев произошел полный регресс такой боли.

— Какая из двух схем терапии — ежемесячная или квартальная — оказалась более действенной?

— Эффективными оказались обе, хотя в первом случае лечение было несколько более успешным. В общей группе среднее число дней с мигренью к 12-й неделе уменьшилось с 21,3 до 9,7 (–11,6 дня) в месяц. Через 3 месяца при ежемесячном введении фреманезумаба частота мигрени в среднем снизилась на 12,6 (с 21,4 до 9,8) дня, а при квартальном — на 7,9 (с 20,7 до 12,8) дня в месяц соответственно.

Уменьшение максимальной интенсивности мигренозной боли по ВАШ к 12-й неделе отмечалось у 93 % пациентов. При этом наибольшие значения интенсивности такой ГБ по этой шкале спустя 3 месяца терапии фреманезумабом снизились с 9,0 до 5,7 баллов.

— Вы говорили, что часть ваших пациентов ранее уже лечились от ХМ, но безуспешно.

— Фреманезумаб показал высокую эффективность и среди пациентов с ХМ, имевших негативный опыт применения представителей двух и более классов средств для профилактики мигрени. В конце нашего курса у 58 % больных этой подгруппы количество дней с мигренью уменьшилось на 50 % и более, а среднее число таких дней на протяжении месяца сократилось на 10,4 (с 22,4 до 12,0 дня).

У 93 % наших пациентов на фоне терапии фреманезумабом отмечалось улучшение в тесте HIT6: среднее показатели его индекса значимо (p <0,001) снизились с 66 до 55 баллов. Это указывает на повышение повседневной активности, как и улучшение ее качества, а также на увеличение трудоспособности участников протокола. И здесь нельзя не упомянуть про изучение профиля безопасности. Неблагоприятные явления отмечались в 26% случаев, носили легкий и умеренный характер и полностью регрессировали в течение нескольких часов после введения лекарственного препарата. Это были лишь небольшое усиление головной боли и местные реакции: болезненность, уплотнение и гиперемия в месте инъекции. Ни один пациент не отказался от продолжения лечения.

— Насколько сопоставимыми оказались данные вашего исследования и других исследований реальной клинической практики по фреманезумабу?

— В обоих случаях результаты оказались очень близкими. Например, в проспективном открытом исследовании FRIEND 2022 г. у пациентов с ХМ на 12‑й неделе терапии снижение количества дней с мигренью в месяц на 50 % и более и на 75 % и более отмечалось в 58,3 и 25 % случаев соответственно. То же относится к показателям безопасности и качества жизни больных [6].

— Как бы вы подытожили результаты проведенной работы?

— Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности фреманезумаба при квартальном и ежемесячном применении у пациентов с ХМ, в том числе после безуспешных курсов профилактической медикаментозной терапии. Мой главный совет коллегам, решившим назначить этот препарат своим больным, — начать такое лечение как можно раньше, чтобы добиться устойчивых результатов уже на этапе эпизодической мигрени.

Наше исследование продолжалось 3 месяца, но в перспективе было бы очень полезно увеличить его продолжительность, поскольку, согласно рекомендациям IHS (Международное общество головной боли), необходимо стремиться к снижению частотыдней с мигренью до 4 в месяц при отсутствии дезадаптации [7]. Сейчас мы решаем этот вопрос; надеюсь, работа продолжится.

                                                                                                                                                                                  Беседовал Александр Рылов, к.м.н.