Статьи

История и перспективы клинической иммунологии в НИКИ имени академика Ю.Е.Вельтищева

09.04.2024
Морозов Дмитрий Анатольевич
Д.м.н., профессор, директор НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», главный внештатный детский хирург Минздрава РФ
Пампура Александр Николаевич
Д.м.н., руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, главный внештатный специалист аллерголог-иммунолог ДЗМ

У ИСТОКОВ НАУЧНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ 

Создание и развитие детской иммунологии в России неразрывно связано с научной деятельностью Юрия Евгеньевича Вельтищева (1930–2010), руководившего с 1969 года московским НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР. Сегодня институт по праву носит его имя. В числе многих других заслуг академика Ю.Е. Вельтищева перед отечественной медициной одна из  главных состоит в том, что он первым среди педиатров обратился к достижениям современной иммунологии и в соавторстве с профессором Диомидом Владимировичем Стефани (1934–2001) написал монографию «Клиническая иммунология детского возраста» («Медицина», 1977), которая выдержала несколько изданий и долгие годы оставалась ведущим руководством для отечественных педиатров и иммунологов. 

Статьи Юрия Евгеньевича «Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма» (1989) и  «Становление иммунной системы» (1991) положили начало онтогенетической иммунологии. Особое внимание академик Вельтищев уделял состоянию иммунитета здорового ребенка, а также оценке показателей гуморального и клеточного его звеньев в различные возрастные периоды. На протяжении многих лет изучение различных аспектов иммунопатологии неинфекционных и инфекционных заболеваний у детей было основой научных исследований ведущих отделов института — пульмонологии (проф. С.Ю.Каганов, проф. Н.В. Розинова), нефрологии (проф. М.С. Игнатов, проф. В.В. Длин), аллергологии и клинической иммунологии. 

Значительный вклад в  верификацию диагнозов первичных иммунодефицитов (ПИД), в частности синдромальных форм, внесен сотрудниками отдела клинической генетики (руководители — проф. Ю.И. Барашнёв, проф. Л.З. Казанцева, проф. П.В. Новиков). Данное направление Юрий Евгеньевич всегда считал приоритетным. В 1974 году по его инициативе была организована лаборатория клинической иммунологии под руководством профессора Д.В.Стефани. Являясь одним из  основоположников клинической иммунологии детского возраста, Диомид Владимирович внес большой научный и практический вклад в развитие этого направления. 

Первым полем деятельности лаборатории стал анализ показателей гуморального иммунитета как одного из основных иммунных механизмов, отражающих конечную стадию реализации иммунной реакции. В рамках данного направления были выявлены особенности антителогенеза у детей с острым лейкозом под воздействием иммуно- и  химиотерапии. Параллельно начато изучение синтеза иммуноглобулинов при различных заболеваниях у детей на фоне проводимой терапии, что позволило выделить основные варианты недостаточности гуморального иммунитета при патологии легких и почек. При непосредственном участии Д.В. Стефани разрабатывались лабораторные и производственные регламенты выпуска моноспецифических антисывороток против сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, которые используются до сих пор. 

Важным аспектом научно-­исследовательского поиска стало изучение активности фагоцитарной системы, в результате чего были осуществлены модификации и внедрение методов определения хемотаксиса нейтрофилов периферической крови, НСТ-теста (анализ бактерицидной активности нейтрофилов), реакции асептического воспаления in vivo. 

Параллельно выполнялись исследования циркулирующих и  депонированных иммунных комплексов (ЦИК и ДИК) в биологических жидкостях при различных заболеваниях. Установлена взаимосвязь между уровнем ЦИК в сыворотке крови и  активностью фагоцитарной системы, введены критерии понятий «емкость» и «пересыщение» фагоцитов — одной из причин избытка ИК в циркуляции и осаждения их в тканях. Полученные данные позволили определить нормативные показатели содержания ЦИК в крови, изучить их динамику у новорожденных с сепсисом, в постоперационном периоде, при ряде хронических воспалительных заболеваний. Большой вклад в разработку этого направления внесла кандидат медицинских наук Татьяна Владимировна Виноградова. 

НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 

В 1990 годы Ю.Е. Вельтищев и Д.В. Стефани разработали новое направление в иммунологии — функциональную клиническую иммунологию, которая в последующем стала основным профилем работы лаборатории. Согласно данной концепции для объективной оценки состояния клеточного иммунитета необходимо определение не только количественных показателей субпопуляций иммунокомпетентных клеток, но и их функциональной активности. 

Первым этапом создания концепции клинической функциональной иммунологии было изучение реакции клеток иммунной системы на экзогенные воздействия in vitro. Сотрудники лаборатории разработали несколько модификаций «нагрузочных» тестов. В частности, особый интерес представляла оценка параметров лигандзависимого перераспределения иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов у детей с различными воспалительными заболеваниями, первичной и вторичной митохондриальной недостаточностью, судорожным синдромом, последствиями воздействия радионуклидов. Оказалось, что под воздействием экзогенных триггеров экспрессия рецепторов лимфоцитов может изменяться тремя путями: увеличиваться, уменьшаться или оставаться достаточно стабильной. 

Выяснилось также, что модификации «нагрузочных» тестов могут применяться в клинической практике: 

  • для дифференциальной диагностики ряда хронических воспалительных неаллергических и аллергических заболеваний;
  • в  качестве маркеров эффективности противовоспалительной терапии;
  • для оценки индивидуальной чувствительности иммунокомпетентных клеток к различным повреждающим факторам in vitro (например, в  случае экопатологии);
  • для определения оптимальных диапазонов концентраций фармакологических препаратов. 
В результате проведенных исследований были окончательно сформулированы основные положения концепции функциональной клинической иммунологии. 
  1. Любая реакция иммунокомпетентной клетки на внешние воздействия является проявлением ее функции. 
  2. Диапазон функциональной реактивности иммуноцитов индивидуален. 
  3. В зависимости от функциональных резервов выявляются три типа реакций иммуноцитов на внешние воздействия.
  4. Существует зависимость между типом реакции иммуноцитов и предрасположенностью к  развитию различных патологических процессов (аллергических или хронических воспалительных). 

Исключительно актуальным направлением работы сотрудников лаборатории и клинических отделов института стал поиск персонализированных подходов к интерпретации иммунограмм у детей разного возраста в  норме и  условиях патологии, так как ранее используемые нормативы были малоинформативными для диагностики и контроля проводимого лечения у конкретного ребенка. 

В лаборатории мембранологии под руководством профессора Ольги Борисовны Святкиной проведены исследования, посвященные реализации аллергического воспаления. Установлена роль липидных медиаторов (лейкотриенов E4, С4, D4, B4, фактора активации тромбоцитов и гидроксиэйкозатетраеновых кислот) и ряда цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) -4, -5, -17, -17F , -22, TGF-β в раз витии воспаления как в экспериментальных условиях, так и при различных заболеваниях. 

Эти разработки стали основанием для поиска соединений, модифицирующих структуру и функции цитоплазматических мембран, что приводило к снижению активности иммуноопосредованных реакций. В  частности, была проведена оценка in vitro применения ряда препаратов, успешно апробированных в дальнейшем в клинических исследованиях. Установлена высокая неспецифическая гиперчувствительность лейкоцитов пуповинной крови, в частности, проявляющаяся в способности к высвобождению лейкотриенов при воспалительных заболеваниях у беременной. Данный феномен ассоциировался с повышенной вероятностью развития тяжелых аллергических заболеваний у  детей раннего возраста. Исследование, в ходе которого были выявлены механизмы гиперчувствительности к  нестероидным противовоспалительным препаратам, сульфитам, разработаны высокоинформативные диагностические тесты, выполнено доктором медицинских наук Натальей Николаевной Погомий. 

РАЗВИТИЕ ТРАДИЦИЙ 

Сегодня заложенные академиком Ю.Е. Вельтищевым традиции в  области изучения клинической иммунологии активно поддерживаются его учениками и  последователями. Так, нефрологи института обладают уникальным опытом ведения детей с  С3‑гломерулопатией. Данная патология характеризуется превалирующим депонированием С3‑компонента комплемента в  почечных клубочках вследствие неконтролируемой активации альтернативного пути системы комплемента и прогрессирующим течением с формированием хронической болезни почек у  большинства детей через 10 лет с момента манифестации заболевания (по данным доктора медицинских наук Ларисы Серафимовны Приходиной). 

В отделе аллергологии и клинической иммунологии изучаются механизмы развития пищевой аллергии, связанные с IgE-опосредованной гиперчувствительностью к источнику аллергена, конкретным молекулам (компонентам) и их эпитопам. Особое внимание уделяется механизмам формирования иммунной толерантности к пищевым аллергенам. Разработаны протоколы провокационных проб с  пищевыми продуктами. Выявлены особенности состава грудного молока, ассоциированные с предрасположенностью к атопическим заболеваниям у детей раннего возраста. Создан и функционирует регистр тяжелых острых аллергических реакций у детей. Выявлены биомаркеры тяжелой (субфатальной) анафилаксии — снижение экспрессии гена ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PLA2G7) и ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), по данным кандидата медицинских наук Натальи Владиславовны Есаковой. Установлены распространенность различных триггеров пищевой анафилаксии у детей в условиях мегаполиса, а также особенности их клинических проявлений в зависимости от возраста, пола и причины. Приоритетным является мультидисциплинарный подход к диагностике и ведению детей с наследственным ангиоотеком. 

Перспективы развития клинической иммунологии в Институте Вельтищева связаны с развитием инновационных технологий в педиатрии и детской хирургии, командной работой специалистов экспертного уровня и молодых врачей, огромным реализуемым потенциалом клинического опыта и междисциплинарного взаимодействия.

НАШИ ПАРТНЕРЫ