История и перспективы клинической иммунологии в НИКИ имени академика Ю.Е.Вельтищева

У ИСТОКОВ НАУЧНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ 

Создание и развитие детской иммунологии в России неразрывно связано с научной деятельностью Юрия Евгеньевича Вельтищева (1930–2010), руководившего с 1969 года московским НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР. Сегодня институт по праву носит его имя. В числе многих других заслуг академика Ю.Е. Вельтищева перед отечественной медициной одна из  главных состоит в том, что он первым среди педиатров обратился к достижениям современной иммунологии и в соавторстве с профессором Диомидом Владимировичем Стефани (1934–2001) написал монографию «Клиническая иммунология детского возраста» («Медицина», 1977), которая выдержала несколько изданий и долгие годы оставалась ведущим руководством для отечественных педиатров и иммунологов. 

Статьи Юрия Евгеньевича «Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма» (1989) и  «Становление иммунной системы» (1991) положили начало онтогенетической иммунологии. Особое внимание академик Вельтищев уделял состоянию иммунитета здорового ребенка, а также оценке показателей гуморального и клеточного его звеньев в различные возрастные периоды. На протяжении многих лет изучение различных аспектов иммунопатологии неинфекционных и инфекционных заболеваний у детей было основой научных исследований ведущих отделов института — пульмонологии (проф. С.Ю.Каганов, проф. Н.В. Розинова), нефрологии (проф. М.С. Игнатов, проф. В.В. Длин), аллергологии и клинической иммунологии. 

Значительный вклад в  верификацию диагнозов первичных иммунодефицитов (ПИД), в частности синдромальных форм, внесен сотрудниками отдела клинической генетики (руководители — проф. Ю.И. Барашнёв, проф. Л.З. Казанцева, проф. П.В. Новиков). Данное направление Юрий Евгеньевич всегда считал приоритетным. В 1974 году по его инициативе была организована лаборатория клинической иммунологии под руководством профессора Д.В.Стефани. Являясь одним из  основоположников клинической иммунологии детского возраста, Диомид Владимирович внес большой научный и практический вклад в развитие этого направления. 

Первым полем деятельности лаборатории стал анализ показателей гуморального иммунитета как одного из основных иммунных механизмов, отражающих конечную стадию реализации иммунной реакции. В рамках данного направления были выявлены особенности антителогенеза у детей с острым лейкозом под воздействием иммуно- и  химиотерапии. Параллельно начато изучение синтеза иммуноглобулинов при различных заболеваниях у детей на фоне проводимой терапии, что позволило выделить основные варианты недостаточности гуморального иммунитета при патологии легких и почек. При непосредственном участии Д.В. Стефани разрабатывались лабораторные и производственные регламенты выпуска моноспецифических антисывороток против сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, которые используются до сих пор. 

Важным аспектом научно-­исследовательского поиска стало изучение активности фагоцитарной системы, в результате чего были осуществлены модификации и внедрение методов определения хемотаксиса нейтрофилов периферической крови, НСТ-теста (анализ бактерицидной активности нейтрофилов), реакции асептического воспаления in vivo. 

Параллельно выполнялись исследования циркулирующих и  депонированных иммунных комплексов (ЦИК и ДИК) в биологических жидкостях при различных заболеваниях. Установлена взаимосвязь между уровнем ЦИК в сыворотке крови и  активностью фагоцитарной системы, введены критерии понятий «емкость» и «пересыщение» фагоцитов — одной из причин избытка ИК в циркуляции и осаждения их в тканях. Полученные данные позволили определить нормативные показатели содержания ЦИК в крови, изучить их динамику у новорожденных с сепсисом, в постоперационном периоде, при ряде хронических воспалительных заболеваний. Большой вклад в разработку этого направления внесла кандидат медицинских наук Татьяна Владимировна Виноградова. 

НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 

В 1990 годы Ю.Е. Вельтищев и Д.В. Стефани разработали новое направление в иммунологии — функциональную клиническую иммунологию, которая в последующем стала основным профилем работы лаборатории. Согласно данной концепции для объективной оценки состояния клеточного иммунитета необходимо определение не только количественных показателей субпопуляций иммунокомпетентных клеток, но и их функциональной активности. 

Первым этапом создания концепции клинической функциональной иммунологии было изучение реакции клеток иммунной системы на экзогенные воздействия in vitro. Сотрудники лаборатории разработали несколько модификаций «нагрузочных» тестов. В частности, особый интерес представляла оценка параметров лигандзависимого перераспределения иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов у детей с различными воспалительными заболеваниями, первичной и вторичной митохондриальной недостаточностью, судорожным синдромом, последствиями воздействия радионуклидов. Оказалось, что под воздействием экзогенных триггеров экспрессия рецепторов лимфоцитов может изменяться тремя путями: увеличиваться, уменьшаться или оставаться достаточно стабильной. 

Выяснилось также, что модификации «нагрузочных» тестов могут применяться в клинической практике: 

Исключительно актуальным направлением работы сотрудников лаборатории и клинических отделов института стал поиск персонализированных подходов к интерпретации иммунограмм у детей разного возраста в  норме и  условиях патологии, так как ранее используемые нормативы были малоинформативными для диагностики и контроля проводимого лечения у конкретного ребенка. 

В лаборатории мембранологии под руководством профессора Ольги Борисовны Святкиной проведены исследования, посвященные реализации аллергического воспаления. Установлена роль липидных медиаторов (лейкотриенов E4, С4, D4, B4, фактора активации тромбоцитов и гидроксиэйкозатетраеновых кислот) и ряда цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) -4, -5, -17, -17F , -22, TGF-β в раз витии воспаления как в экспериментальных условиях, так и при различных заболеваниях. 

Эти разработки стали основанием для поиска соединений, модифицирующих структуру и функции цитоплазматических мембран, что приводило к снижению активности иммуноопосредованных реакций. В  частности, была проведена оценка in vitro применения ряда препаратов, успешно апробированных в дальнейшем в клинических исследованиях. Установлена высокая неспецифическая гиперчувствительность лейкоцитов пуповинной крови, в частности, проявляющаяся в способности к высвобождению лейкотриенов при воспалительных заболеваниях у беременной. Данный феномен ассоциировался с повышенной вероятностью развития тяжелых аллергических заболеваний у  детей раннего возраста. Исследование, в ходе которого были выявлены механизмы гиперчувствительности к  нестероидным противовоспалительным препаратам, сульфитам, разработаны высокоинформативные диагностические тесты, выполнено доктором медицинских наук Натальей Николаевной Погомий. 

РАЗВИТИЕ ТРАДИЦИЙ 

Сегодня заложенные академиком Ю.Е. Вельтищевым традиции в  области изучения клинической иммунологии активно поддерживаются его учениками и  последователями. Так, нефрологи института обладают уникальным опытом ведения детей с  С3‑гломерулопатией. Данная патология характеризуется превалирующим депонированием С3‑компонента комплемента в  почечных клубочках вследствие неконтролируемой активации альтернативного пути системы комплемента и прогрессирующим течением с формированием хронической болезни почек у  большинства детей через 10 лет с момента манифестации заболевания (по данным доктора медицинских наук Ларисы Серафимовны Приходиной). 

В отделе аллергологии и клинической иммунологии изучаются механизмы развития пищевой аллергии, связанные с IgE-опосредованной гиперчувствительностью к источнику аллергена, конкретным молекулам (компонентам) и их эпитопам. Особое внимание уделяется механизмам формирования иммунной толерантности к пищевым аллергенам. Разработаны протоколы провокационных проб с  пищевыми продуктами. Выявлены особенности состава грудного молока, ассоциированные с предрасположенностью к атопическим заболеваниям у детей раннего возраста. Создан и функционирует регистр тяжелых острых аллергических реакций у детей. Выявлены биомаркеры тяжелой (субфатальной) анафилаксии — снижение экспрессии гена ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PLA2G7) и ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), по данным кандидата медицинских наук Натальи Владиславовны Есаковой. Установлены распространенность различных триггеров пищевой анафилаксии у детей в условиях мегаполиса, а также особенности их клинических проявлений в зависимости от возраста, пола и причины. Приоритетным является мультидисциплинарный подход к диагностике и ведению детей с наследственным ангиоотеком. 

Перспективы развития клинической иммунологии в Институте Вельтищева связаны с развитием инновационных технологий в педиатрии и детской хирургии, командной работой специалистов экспертного уровня и молодых врачей, огромным реализуемым потенциалом клинического опыта и междисциплинарного взаимодействия.