Ожирение перешагнуло границы медицинской практики и стало социальной проблемой, затрагивающей все большее число людей. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что в мире лишний вес наблюдается у 1,9 млрд взрослого населения, у 600 млн из них диагностировано ожирение. В России 50 % населения имеют избыточную массу тела и у 30 % этот избыток соответствует ожирению.

Пациенты с ожирением часто встречаются в гинекологической практике. Это неудивительно: жировая ткань синтезирует большое количество биологически активных веществ и ее избыток приводит к эндокринно-обменным нарушениям, которые отражаются на функциях репродуктивной системы.

Ожирение развивается в результате нарушения баланса потребления и затрат энергии, что чаще всего связано с неправильным образом жизни, включающим нерациональное питание, малоподвижность, высокие стрессовые нагрузки, дефицит сна и др.

Выделяют два типа распределения избыточного жира. Мужской, или абдоминальный (висцеральный), тип связан с накоплением жира внутри тела, что внешне проявляется увеличением окружности талии. Женский тип ожирения выглядит как увеличение окружности бедер и в большей степени зависит от разрастания жировой ткани в подкожной клетчатке.

Адипоциты висцерального жира биологически гораздо активнее клеток подкожной жировой клетчатки, они продуцируют стероидные гормоны и большое число собственных гормонов и факторов роста, называемых адипокинами. Нарушение эндокринной функции жировой ткани при ее избыточном разрастании может снижать фертильность у женщин, страдающих ожирением. Описано несколько механизмов этой ассоциации.

Лептин продуцируется адипоцитами и, кроме регуляции аппетита, «сообщает» гипоталамусу о достаточном запасе энергии. На основании этого сигнала гипоталамус «дает разрешение» на активизацию репродуктивной системы – половое созревание, формирование менструального цикла и возможность зачатия. Повышенное содержание лептина в крови часто встречается у людей с ожирением и объясняется резистентностью тканей, в том числе центральной нервной системы, к гормону. Гиперлептинемия тесно связана с резистентностью к инсулину и опосредованно влияет на нарушение овуляции, что особенно актуально для пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Также избыточная секреция лептина и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) может приводить к снижению секреции эстрогенов.

Адипонектин. При ожирении падает уровень продукции другого адипокина – адипонектина. Адипонектин усиливает чувствительность тканей к инсулину, обеспечивая нормальную передачу гормонального сигнала на пострецепторном этапе. Соответственно, снижение адипонектина сопряжено с ростом инсулинорезистентности. Биохимическая реакция, которую обеспечивает адипонектин, – фосфорилирование тирозина – играет важную роль в передаче сигнала лютеинизирующего гормона (ЛГ). При дефиците адипонектина тирозин-фосфорилирование подменяется серин-фосфорилированием, что усиливает сигнал ЛГ и увеличивает андрогенный биосинтез. Данный механизм заложен в патогенез СПКЯ.

ФНО-α и интерлейкин-6. Жировая ткань синтезирует цитокины – медиаторы воспаления, играющие важную роль в фолликулогенезе, овуляции и имплантации. Ожирение связано с увеличением синтеза цитокинов, и создаваемый им провоспалительный статус существенно влияет на перечисленные процессы, снижая фертильность.

Грелин – гормон желудочно-кишечного тракта, который контролирует пищевое поведение и энергетическую саморегуляцию. При недостаточном поступлении питательных веществ и голодании увеличение продукции грелина играет роль сигнала о неподходящих условиях для зачатия. Нарушение секреции или действия грелина может привести к бесплодию и ранним выкидышам.

«ВИНОВАТЫ» ГОРМОНЫ

Нарушение менструального цикла обычно связано с висцеральным ожирением, которое характеризуется инсулинорезистентностью и гормональным дисбалансом, включая гиперинсулинемию.

Жировая ткань способна не только накапливать, но и синтезировать и конвертировать гормоны, причем подкожный жир осуществляет исключительно конверсию андрогенов в эстрогены, а висцеральный жир обладает возможностью самостоятельно синтезировать андрогены.

В большинстве исследований были получены данные о том, что у тучных женщин с регулярным менструальным циклом не выявляется существенных отклонений в концентрациях гормонов. Однако при абдоминальном типе ожирения уровни андрогенов у них все-таки несколько повышены по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела.

Изменения гормонального баланса при ожирении могут приводить к нарушениям овуляторной функции яичников, что влечет за собой расстройства менструального цикла, бесплодие и риск гиперпластических процессов эндометрия.

ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ИНСУЛИНА: ОПАСНОСТЬ ДЛЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ

Гормональный дисбаланс развивается в том числе в результате нарушения выработки глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Чем больше инсулина в плазме крови, тем ниже продукция ГСПГ. Одновременно при гиперинсулинемии увеличивается синтез андрогенов, а гиперандрогенемия, в свою очередь, провоцирует висцеральное распределение жира, усугубляя резистентность к инсулину.

Кроме продукции ГСПГ при избытке инсулина в кровотоке в печени снижается выработка протеинов, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), что приводит к росту биологической активности ИФР-1 и дальнейшему повышению андрогенного биосинтеза.

Описанные явления ассоциированы со снижением фертильности в прямой зависимости от степени избытка веса. Вероятность зачатия у женщин, страдающих ожирением, падает со скоростью 4 % на каждую следующую единицу индекса массы тела (ИМТ).

КАК БОРОТЬСЯ С ЛИШНИМ ВЕСОМ

Поскольку лишний вес не только снижает способность к зачатию, но и серьезно повышает риск осложнений беременности, перед ее планированием следует избавиться от лишних килограммов – снизить вес примерно на 15 % от исходного показателя. Именно такая редукция веса достоверно улучшает параметры метаболизма.

Изменение образа жизни и уменьшение потребления калорий не всегда приводят к уменьшению веса. Это обусловлено сложностями в преодолении устойчивых нарушений метаболизма, регуляции обменных процессов и пищевого поведения. Совершенно очевидно, что придерживаться диеты и сохранять полученный по коррекции веса результат невозможно без дополнительной поддержки – как периферической (активизация процессов метаболизма, сжигающая жир), так и центральной (снижение аппетита).

ЧТО ПРЕДЛАГАЕТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК?

Выбор лекарств, способных повлиять на массу тела, невелик. В России имеются препараты сибутрамина, ингибитора обратного захвата нейротрансмиттеров головного мозга, регулирующих настроение и аппетит. Благодаря приему этого средства у пациентов появляется чувство насыщения. Кроме того, у сибутрамина имеются такие положительные свойства, как потенцирование эффектов лептина и инсулина.

Сибутрамин применяется в комплексе подготовки к беременности у женщин с ожирением. При снижении веса на фоне терапии в течение 3–6 месяцев у пациенток приходит в норму липидный спектр крови, нормализуется менструальный цикл, более чем у трети женщин появляется спонтанная овуляция. У женщин с ожирением и СПКЯ за полгода приема сибутрамина статистически значимо (по сравнению с применением метода коррекции образа жизни) снижаются масса тела и уровни андрогенов, улучшается чувствительность к инсулину. Снижение веса в процессе подготовки к беременности помогает снизить риск ее осложнений, в том числе самопроизвольного выкидыша.

У женщин, страдающих СПКЯ, одна лишь коррекция веса с помощью сибутрамина не всегда эффективна. Резистентность к инсулину и гиперандрогенемия требуют дополнительного назначения метформина. Метформин уменьшает секрецию андрогенов и тем самым способствует восстановлению овуляции. Его применение считают методом «первой линии» стимуляции яичников у женщин с нормогонодатропной формой овуляторной дисфункции.

По результатам рандомизированных контролируемых исследований, метформин снижает риск самопроизвольного выкидыша, гестационного диабета и преждевременных родов у беременных с СПКЯ. Однако в инструкции по применению лекарственного средства содержится запрет на использование во время беременности, поэтому в рутинной практике метформин назначают только на этапе подготовки женщины к зачатию.

Итак, негативное влияние ожирения на фертильность может быть преодолено. Прием сибутрамина у женщин с ожирением, дополнительное назначение метформина больным СПКЯ решает задачу создания оптимальных условий для зачатия. Все мероприятия по стимуляции овуляции, если не произошло ее спонтанного восстановления, следует проводить после снижения веса на 15 % от исходного уровня и коррекции метаболических параметров.