Ежегодно в клиническую практику внедряются десятки новых лекарственных средств (ЛС). Информация о них должна «найти своего потребителя», что достигается посредством продвижения нового продукта. В конце 2013 г. были приняты нормативные изменения (Федеральный закон № 317), ограничивающие для фармацевтического бизнеса сферу деятельности в отношении сформировавшейся практики продвижения препаратов на рынке медицинских услуг. При этом административная ответственность за конфликты интересов введена только для медработников.

ПОДВЕРЖЕНЫ ЛИ ВЫ ВЛИЯНИЮ «РЫНОЧНОЙ ФИЛОСОФИИ»?

В мировом медицинском сообществе растет озабоченность по поводу связи между работниками здравоохранения и фарминдустрией — в частности, относительно ее влияния через множество рекламных инструментов на решения врача о назначении того или иного ЛС. Насколько эти опасения оправданны?

Систематический обзор 29 исследований показал, что продвижение лекарственных препаратов сказывается на их использовании чаще всего негативно, отражаясь как на стоимости медицинской помощи, так и на ее качестве. Уязвимости работников здравоохранения по отношению к маркетинговому влиянию способствуют два ключевых фактора — убежденность в собственной «резистентности» к нему и распространенность штампов принятия решений. Однако многие недооценивают значение подобного положения дел.

ВОЗ считает необходимым обучать медработников максимально фокусироваться на терапевтических целях, когда они принимают решение о назначении лекарств, и разрабатывать свои собственные формуляры для лечения состояний, встречающихся в их практике наиболее часто. Можно попробовать сформировать для себя такой формуляр ЛС для терапии вагинальных инфекций, основываясь на следующих данных.

ВАГИНИТ, ВАГИНОЗ, КАНДИДОЗ, ДИСБИОЗ… В ЧЕМ ПРОБЛЕМА?

Урогенитальные инфекции и дисбиоз нижних отделов половых путей ежегодно поражают более 1 млрд женщин в мире. Разделение болезней, сопровождающихся патологическими выделениями из влагалища, на 4 нозологические формы — трихомониаз, кандидозный вульвовагинит (КВВ), аэробный вагинит (АВ) и бактериальный вагиноз (БВ) (IUSTI; ВОЗ, 2018) — можно назвать условным, поскольку обилие микрофлоры, которое встречается при каждой из них, формирует особую «нозологию» — инфекционные заболевания полимикробной этиологии. Их частота составляет не менее 60 % наблюдений, а в присутствии грибковых микроорганизмов — 82 %. Взаимодействие условно-патогенной флоры с Gardnerella vaginalis и/или Candida spp. вызывает формирование биопленок и резистентных штаммов, т.е. механизма ее «двойной» защиты. Это объясняет частоту «неудач» и рецидивов при выборе «узконаправленной» терапии в отношении предполагаемого возбудителя. Проблема состоит и в том, что лечение сочетанных инфекций не имеет строгих стандартов, требуя комплексного подхода с воздействием на все этиологические факторы.

КАК ОТЛИЧИТЬ ЭТИЧНУЮ ИНФОРМАЦИЮ О ЛЕКАРСТВЕ ОТ НЕЭТИЧНОЙ?

К большому сожалению, информация о препарате может быть далека от действительности. Приведем два примера. В опубликованной клинической лекции А.В. Соловьевой и соавт. (2013) читаем: «Для большинства патогенных штаммов Candida glabrata, C. crusei, C. parapsilosis чувствительность к бутоконазолу в лабораторных условиях была подтверждена еще в 90-х годах XX века». Однако известно, что C. non-albicans резистентны к средствам азолового ряда, тогда как C. albicans имеют самую низкую частоту устойчивости к ним (0–5 %) (Whaley S.G. и соавт., 2017).

Открываем Энциклопедию лекарств РЛС: «Клиническая эффективность [бутоконазола] продемонстрирована при вагинальных инфекциях, вызванных C. albicans». Там же — показания для его применения: «Кандидоз влагалища, вызванный C. albicans». Сравнительное исследование Dharmik P.G. и соавт. (2013), изучавшее восприимчивость видов Candida к азолам, показало 80 %-ную чувствительность к клотримазолу (Прим.: «золотой стандарт» терапии КВВ) и только 40 %-ную — к бутоконазолу. В 2018 г. Qin F. и соавт. проведен метаанализ с целью оценки эффективности противогрибковых препаратов при лечении КВВ (41 РКИ, 9 ЛС азолового ряда). Терапевтический эффект бутоконазола оказался на последнем ранговом месте (табл. 1).

Доказанной эффективностью в отношении C. non-albicans обладают антимикотики других групп, например полиеновые — натамицин и нистатин, производное имидазола и бензотиофена — сертаконазол.

В той же клинической лекции читаем: «В рекомендациях 2010 г., разработанных CDC (Центрами по контролю и профилактике заболеваний США), среди антимикотиков для лечения острого неосложненного вульвовагинального кандидоза на первом месте фигурирует бутоконазол в виде 2 %-ного вагинального крема» (Прим.: далее приводится торговое наименование ЛС). Оказывается, что в этом списке медикаменты просто перечислены в алфавитном порядке.

Для другого примера невозможно не привести цитату, опубликованную на сайте «Врачи РФ» в разделе «Партнеры» (публикация компании Pfizer от 11.02.2021): «Исследования последних лет наглядно демонстрируют снижение восприимчивости к метронидазолу условно-патогенной флоры, активизирующейся при бактериальном вагинозе» (Прим.: две ссылки на одну и ту же статью Bahar H. и соавт., 2005; еще одна ссылка — De Backer E. и соавт., 2010). Иначе говоря, «анамнез» цитируемых публикаций составляет 15 и 10 лет соответственно. При обращении к первоисточникам видно, что в первом материале рассматривается резистентность к метронидазолу только одного вида — Mobiluncus species, выделенного у 49 % женщин с БВ (с указанием на преобладание M. curtisii), во втором — приводится МИК₉₀ этого препарата, составляющая 32 мкг/мл для Atopobium vaginae, что свидетельствует о средней чувствительности. Исследование 2020 г. (Zhang X. и соавт.) говорит о снижении чувствительности M. curtisii не только к метронидазолу (МИК₉₀ <32 мкг/мл), но и к клиндамицину (МИК₉₀ в диапазоне от <0,064 до >256 мкг/мл). В то же время авторы «тактично» умолчали об исследовании, опубликованном годом ранее цитируемой компанией статьи и содержащем сведения о том, что из 1059 анаэробных бактериальных изолятов менее 1 % были резистентны к метронидазолу. Напротив, в отношении клиндамицина у 17 % штаммов отмечена базовая устойчивость, а у 53 и 80 % — непосредственно после терапии и через 90 дней соответственно (Beigi R.H. и соавт., 2004). Согласно инструкции к метронидазолу МИК₉₀ этого вещества для анаэробных микроорганизмов равна 8 мкг/мл. Только в одной работе приводятся данные о резистентности G. vaginalis к нему в 68 % штаммов при рецидивах БВ (Tomusiak A. и соавт., 2011). И лишь одно исследование продемонстрировало бо́льшую активность клиндамицина in vitro по отношению к A. vaginae по сравнению с имидазолами. При этом все виды Prevotella и Bacteroides оказались весьма устойчивы к данному препарату (табл. 2). Наряду с этим 100 % Lactobacillus crispatus, 96 % L. jensenii и 67 % — L. iners показали очень высокую чувствительность к клиндамицину (МИК ≤2 мкг/мл), в то время как в отношении метронидазола и тинидазола все протестированные лактобактерии были устойчивы (МИК >128 мкг/мл) (Petrina M.A.B. и соавт., 2017).

Следует упомянуть, что существуют 3 категории чувствительности микроорганизмов к препарату: S — высокая, I — средняя и R — устойчивость. При средней чувствительности МИК превышает показатель для чувствительных микробов, но находится в пределах, достижимых при рекомендуемых режимах дозирования. Пороговые величины МИК₉₀, определяющие среднюю чувствительность, составляют >32 мкг/мл, а резистентность — >128 мкг/мл.

Приведенное выше разделение является клинически ориентированным и не всегда коррелирует с микробиологическими данными. Эффективность метронидазола in vivo объясняется активностью гидроксильных метаболитов вещества в отношении БВ‑ассоциированной флоры, а также изменением структуры влагалищной микробиоты при эрадикации чувствительных к нему бактерий (A. vaginae присутствует с G. vaginalis в 97 % образцов).

Орнидазол, секнидазол и азитромицин также были протестированы в качестве альтернативы для лечения БВ, однако к настоящему времени не одобрены FDA.

Важным является факт подавления клиндамицином роста лактобактерий при концентрации 250–1000 мкг/мл со средней МИК₉₀ 1000 мкг/мл, что в 100 раз ниже дозы, используемой вагинально (Aroutcheva A., 2001). В другой работе показано, что метронидазол с концентрациями в диапазоне от 128 до 256 мкг/мл стимулирует рост Lactobacillus spp., а их подавление происходит лишь при величине >5000 мкг/мл (Simoes J.A. и соавт., 2001). Эти результаты подтверждаются и более поздними исследованиями (Melkumyan A.R. и соавт., 2014; Happel A.U. и соавт., 2020).

Еще одно утверждение заставляет усомниться в правильности интерпретации данных: «При сравнении метронидазола с клиндамицином видно, что последний обладает более широким спектром антимикробной активности и более благоприятным профилем безопасности» (Прим.: ссылка на статью Лисовской Е.В. и соавт., 2018). Для наглядности приводится таблица, где указан спектр активности ряда антибиотиков, входящих в состав комбинированных средств для лечения сочетанных инфекций (табл. 3).

Что касается побочных эффектов, то бо́льшая их частота наблюдается лишь при приеме метронидазола внутрь по сравнению с клиндамицином (со стороны желудочно-кишечного тракта легкой степени с ОШ = 0,75; 95 % ДИ: 0,56–1,02) (IUSTI/WHO, 2019), тогда как последний может вызвать псевдомембранозный колит (частота — 10 %) независимо от способа введения.

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВА ЛУЧШЕ СОЗДАННЫХ РАНЕЕ?

Многие специалисты не представляют, что производителям не нужно доказывать преимущества нового ЛС перед уже имеющимися — оно должно лишь иметь заявленное полезное действие приемлемой выраженности и быть приемлемо безопасным. Для внедрения в клинический обиход нового препарата крайне важно проведение плацебо-контролируемого исследования, что, однако, противоречит Хельсинской декларации, поскольку часть пациентов не будет получать необходимого лечения. Поэтому чаще проводят сравнение нового ЛС с уже известными. Существует множество приемов, позволяющих повысить вероятность положительного результата исследования. Например, в качестве сравниваемого средства выступает менее эффективный «конкурент» либо выбирается низкая или, наоборот, высокая доза (последнее ведет к повышению частоты побочных эффектов). На итоговое заключение может оказывать влияние характер финансирования. Так, систематический обзор эффективности ингибиторов нейраминидазы продемонстрировал эффективность 88 % в исследованиях с конфликтом интересов и только 17 % — без него (ВОЗ, 2009).

Во Франции был проведен обзор всех новых ЛС за 24-летний период (1981–2004 гг.), показавший, что 10 % из них имели перед разработанными ранее явные преимущества, 15 % — минимальные, 68 % не имели таковых и 7 % — обладали худшими клиническими характеристиками (ВОЗ, 2009).

Для примера приведем результаты вполне этичного многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования двух лекарственных средств, выполненного на базе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ, ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» и еще 5 центров в 2020 г. как III этап введения нового ЛС в клиническую практику (Аполихина И.А. и соавт, 2020). Изучался препарат российского производителя, содержащий метронидазол 500 мг, хлорамфеникол 200 мг, натамицин 150 мг, гидрокортизона ацетат 15 мг (Таржифорт®, суппозитории вагинальные). Для сравнения было выбрано средство зарубежного производства, имеющее в составе тернидазол 200 мг, неомицина сульфат 100 мг, нистатин 100 тыс. ЕД, преднизолон 3 мг (Тержинан^®, таблетки вагинальные). Оба применялись на протяжении 10 дней в группах с равным числом участниц (n = 180), имевших сочетанные инфекции влагалища и обладавших сопоставимыми исходными характеристиками. Выбор препарата сравнения представлялся адекватным, поскольку он давно применяется, хорошо изучен, обладает эффективностью 86–94 % при инфекционных поражениях сочетанного характера (Блинов Д.М., 2012; Прилепская В.Н. и соавт., 2015). Частота полного выздоровления в исследуемых группах через 14 дней после завершения лечения составила 70 и 65,9 % соответственно; р = 0,24 (боль и жжение отсутствовали у 98,3 и 97,8 % женщин, зуд — у 98,9 и 95,9 % соответственно; р = 0,11). Исчезновение симптомов происходило раньше при использовании препарата Таржифорт^® (р = 0,01). Частота нежелательных явлений между группами достоверно не различалась. Авторы отметили важность фармакоэкономических характеристик исследуемого ЛС (стоимость) и его доступность для пациенток.

ОПТИМАЛЬНЫЙ — НАИБОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫЙ!

Рациональное использование ЛС согласно ВОЗ предполагает, что «пациенты получают лекарственные средства согласно клиническим показаниям, в дозах, отвечающих их потребностям, на протяжении необходимого времени и по самой низкой стоимости как для них самих, так и для общества». Это означает выбор медикаментов с наилучшими параметрами эффективности и безопасности, наименее затратных из всех имеющихся альтернатив.

В заключение приведем слова американского писателя Эрика Ходжинза: «Чудодейственное лекарство — это любое лекарство, которое действует в точности так, как указано на этикетке». Читайте, сравнивайте и делайте правильный выбор!