Кандидозный вульвовагинит (КВВ) — одно из наиболее частых воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта (20–25 % в их структуре, 37 % — у женщин в возрасте 26–30 лет). При этом хотя бы один раз в жизни болеют 70–75 % женщин, два и более — 45–50 %, имеют рецидивирующее течение заболевания — 14–28 %. Не только высокая распространенность КВВ, но и ряд современных особенностей этиологии и патогенеза определяют актуальность рекомендаций по наиболее оптимальному выбору терапии.

СОВРЕМЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА

Инверсия структуры возбудителей. Основной возбудитель КВВ — Candida albicans — в настоящее время уступает свои позиции C. non-albicans, удельный вес которых в 2017 г. вырос до 29 %. По данным зарубежных авторов, в настоящее время причиной КВВ только в 43 % случаев является C. albicans, а доля C. glabrata достигает 36 % (Sherry L., 2017).

Резистентность грибов к антимикотическим препаратам. Установлена резистентность к препаратам азолового ряда — природная (прогнозируемая) у грибов C. non-albicans, обусловленная отсутствием взаимодействия лекарственных средств (ЛС) с мишенью, и приобретенная (непрогнозируемая) — у C. albicans, связанная с мутацией грибов (Sanguinetti M., 2015). Известна также перекрестная резистентность к препаратам одной группы (характерна для C. albicans) и множественная — к двум и более (для C.non-albicans) (Al-Baqsami Z.F., 2020). Выделены штаммы C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis и C. parapsilosis, устойчивые к флуконазолу, с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу, итраконазолу, кетоконазолу (Pfaller M.A., 2012). Образование биопленки позволяет противостоять противогрибковой терапии и иммунной защите хозяев, а также способствует формированию резервуара инфектов (Ramage G., 2012).

КВВ и лактобактерии. В настоящее время КВВ рассматривается как вариант дисбиоза, который характеризуется изменением количественного и качественного состава, а также свойств локальной микрофлоры. Присутствие лактобактерий во влагалище при КВВ при остром эпизоде заболевания меняется незначительно, тогда как их плотность существенно снижается у пациентов с рецидивирующим КВВ (РКВВ) (Zangl I., 2019).

Сочетанные инфекции. Общая частота инфекций, сочетанных с КВВ, достигает 82 %, при этом в 32–61 % случаев данное заболевание сочетается с бактериальным вагинозом (БВ), в 16–57 % — с аэробным вагинитом, в 4 % — с обеими инфекциями (Дикке Г.Б., 2017). В клинической картине чаще преобладают проявления КВВ, симптомы которого более выражены.

Половой партнер. Современные сведения отрицают возможность половой передачи грибковой инфекции. Однако РКВВ встречаются чаще у женщин при наличии постоянного полового партнера, страдающего инфекциями урогенитального тракта (кандидозный баланопостит — 30–35 % и др.) (Соколова Т.В., 2017).

СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ВЫБОРУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА

В связи с наблюдаемым в последние годы увеличением резистентных штаммов Candida spp. к препаратам азолового ряда внимание ученых было обращено на создание новых антимикотических средств, которые отвечали бы следующим требованиям:

• Широкий спектр действия противгрибов, включая С. non-albicans, и грамположительных бактерий.

• Высокая фунгицидная активность, определяющая меньшую частотуьрецидивов.

• Отсутствие перекрестной резистентности.

• Высокая комплаентность, которая определяется длительностью действия при однократном приеме.

• Минимальная токсичность на локальном и системном уровнях.

• Возможность применения у беременных.

Научный поиск привел к созданию принципиально нового соединения, производного имидазола и бензотиофена — сертаконазола (Залаин).

СПЕКТР АКТИВНОСТИ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРТАКОНАЗОЛА

Молекула сертаконазола была синтезирована исследователями Ferrer Group Research Centre (Испания) на основе вещества, содержащего 1-(2‑арил‑2‑замещенную-этил) азоловую группу с выраженным противогрибковым действием (имидазол) и бензотиофеновый радикал (премия Галена за разработку в области фармакологии 2003 г. и премия Европейской фармакопеи).

В исследованиях было показано, что сертаконазол обладает широким спектром действия, вызывая гибель дрожжевых грибов (C.albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. kruzei, C. parapsilosis и др.), дерматофитов, условно-патогенных плесневых грибов, а также грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), аэробов (Enterococcus faecalis, Bacteroides spp., S. agalactia) и трихомонад.

Установлено, что сертаконазол особенно активен в отношении азолоустойчивых штаммов C. albicans, не приводит к перекрестной резистентности и не подавляет рост Lactobacillus spp. (Carrillo-Muñoz A.J., 2013). 

Тройной механизм действия (рис.) обеспечивает высокий эффект препарата: производное имидазола нарушает синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов (фунгистатический эффект); бензотиофен, имея высокую липофильность и сходство с триптофаном, легко встраивается в мембрану гриба, вызывая образование воронок, каналов и пор, что приводит к массивной утечке цитоплазмы и гибели гриба (фунгицидный эффект); комбинация соединений вызывает ингибирование диморфной трансформации грибов (переход бластоспор в псевдомицелий). Кроме того, сертаконазол обладает противовоспалительным действием, что облегчает неприятные симптомы (Mandlik S.K., 2019). Сертаконазол легко проникает в эпителиоциты влагалища благодаря высокой липофильности бензотиофенового кольца и длительно сохраняется в них, обеспечивая продолжительное терапевтическое действие: 100‑процентная концентрация действующего вещества сохраняется в тканях на протяжении 3 дней, 60‑процентная — 7 дней (De Lunardo M.C. et al. , 1999). Режим приема в дозе 300 мкг (1 супп.) однократно во влагалище и низкая всасываемость обеспечивают высокую комплаентность и безопасность. Удобство применения обусловлено также липофильными и мукоадгезивными эксципиентами (вспомогательные вещества, обеспечивающие гелеобразующие свойства и вязкость), что предотвращает вытекание средства из влагалища (Carrillo-Muñoz A.J., 2013).

Микробиологическую активность сертаконазола in vitro сравнивали с активностью наиболее часто используемых вагинальных антимикотических средств: флуконазола, кетоконазола, фентиконазола, клотримазола и итраконазола — против 94 штаммов клинических изолятов Candida spp. Минимальная концентрация сертаконазола (мкг/мл), при которой подавлялось 90 % штаммов,

составляла 0,06 для C. albicans, 0,25 — для C. glabrata и C. parapsilosis, 1,0 — для C. krusei и 2,0 — для C. tropicalis (против МИК‑90 от 0,1 до более 100 мкг/мл для флуконазола). Эти значения показывают, что сертаконазол является одним из наиболее активных средств против грибов, вызывающих КВВ, причем его активность против C. glabrata особенно важна (Palacín C., 2001).

Клиническая эффективность сертаконазола в виде однократной дозы 300 мг вагинально в ликвидации Candida spp. согласно различным исследованиям составляет 92–100 %, и достигнутый эффект сохраняется в течение полугода-года (Гаспарян С.А. и соавт., 2019; Croxtall J.D., et. al., 2009). Частота рецидивов КВВ после лечения сертаконазолом — всего 2,5 %, что в 5 раз ниже по сравнению с бутоконазолом и в 10 раз — с натамицином (Логутова Л.С., 2008).

Сертаконазол показал значительно лучший уровень излечения КВВ, чем эконазол (3 дня): 100 против 72,2 % на 7‑й день, p = 0,013; 100 против 77,8 % на 14‑й день соответственно, p = 0,030 (Wang P.H., 2006).

Препарат устраняет также признаки и симптомы КВВ у 90 % больных с поражениями в области вульвы (Croxtall J.D., 2009).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сертаконазол — современное ЛС на модифицированной основе с широким спектром действия против большинства возбудителей КВВ. Суппозитории Залаин (300 мг) обеспечивают высокий эффект в терапии КВВ (92–100 %) и комплаентность (за счет однократного применения) благодаря липофильности противогрибкового соединения и тройному механизму действия.