Ничто (за исключением разве что выраженного болевого синдрома) так сильно не снижает качество жизни онкологического больного, как тошнота и рвота, притом что это самые распространенные побочные эффекты химиотерапии (ХТ). Они тяжело переносятся пациентами на субъективном уровне, но, к счастью, могут быть предотвращены или купированы при персонализированном назначении адекватной комбинации современных антиэметических препаратов. И выбор тут за теми из них, которые наиболее эффективны и удобны в применении.

ИЗНУРИТЕЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (ТРВХ), являются одними из наиболее тяжелых побочных эффектов данного вида лечения. Жалобы на ТВРХ предъявляют до 80 % пациентов. Тошнота и рвота (ТиР), занимавшие еще в 1980‑х (когда проводились первые опросы пациентов на эту тему) первое и второе место среди нежелательных явлений (НЯ) цитостатического лечения, и сегодня доставляют беспокойство онкологическим больным в процессе противоопухолевой терапии. Более того, примерно каждый десятый пациент выступает против ее проведения или прерывает уже начатую ХТ из-за изнуряющих тошноты и рвоты, что фактически равносильно самоубийству. Больной сознательно принимает решение отказаться от терапии, которая как минимум продлила бы ему жизнь, а возможно, и помогла бы излечиться от злокачественного новообразования (ЗНО), лишь бы не испытывать мучительных явлений, сопутствующих такому лечению. Понять его можно: так, например, после цисплатин-содержащей ХТ до появления эффективной антиэметической терапии (АЭТ) пациент в среднем переносил 12 эпизодов рвоты на протяжении нескольких дней.

ТРВХ не просто делают жизнь больного невыносимой, но и ведут к обезвоживанию с развитием дисбаланса электролитов, создают проблемы с приемом пероральных препаратов и энтеральным питанием, провоцируют анорексию, все это способствует потере массы тела, в том числе саркопении, что негативно отражается на состоянии больного и результатах противоопухолевого лечения. Кроме того, повышается риск разрыва пищевода и желудочных кровотечений, развития мышечных поражений и психических нарушений, не говоря уже о нарастающей слабости, снижении работоспособности и повседневной активности больного.

К счастью, благодаря расширению знаний о механизмах развития ТРВХ, совершенствованию препаратов антиэметической терапии, ее оптимизации и разработке соответствующих стандартов современные онкологи имеют возможность свести к минимуму данные НЯ, существенно повысив качество жизни больного.

ПОЧЕМУ ОНИ ВОЗНИКАЮТ

Тошнота и рвота — это выработанные в процессе эволюции физиологические реакции, направленные на защиту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) от попавших в него раздражающих и токсичных веществ. Физиологический смысл данных безусловных рефлексов, которые осуществляются на уровне рвотного центра в продолговатом мозге (представленного ядрами солитарного тракта и двигательным ядром блуждающего нерва), заключается в попытке вывести опасные агенты (например, микробы, вызывающие кишечные и токсикоинфекции, и их токсины, ядовитые вещества и т. п.), оградив организм от вредных воздействий. Однако ТиР, возникающие в процессе противоопухолевой терапии, не приводят к элиминации вредных для организма веществ, а становятся опасным побочным эффектом.

Существует следующая классификация ТРВХ.

1) Острая рвота, появляющаяся в первые сутки после начала ХТ. Бывает очень сильной и не всегда сопровождается тошнотой.

2) Поздняя (отсроченная) рвота — развивается со вторых по пятые сутки от начала ХТ. Отличается меньшей интенсивностью по сравнению с острой рвотой, но зато ей сопутствует постоянная тошнота.

3) Рвота ожидания (условно-рефлекторная) — результат выработки условного рефлекса на ХТ, если таковая проводилась ранее и сопровождалась соответствующими НЯ. В этом случае интенсивные приступы ТиР могут возникать при входе пациента в отделение химиотерапии как реакция на окружающую обстановку и даже просто на запах процедурного кабинета, а также при одном только воспоминании о прошлой ХТ, то есть без всякого введения противоопухолевых препаратов. Каждый новый курс ХТ повышает вероятность формирования условного рефлекса, который угасает очень долго и вполне может сохраниться на всю жизнь.

Результаты ранних исследований свидетельствовали о том, что до 20 % больных к четвертому и более циклам ХТ сталкивались с рвотой ожидания, а в более современных работах эта цифра существенно снизилась (менее 10 % для тошноты и менее 2 % для рвоты), что объясняется использованием более эффективных режимов профилактики острой и отсроченной ТиР. Соответственно уменьшилась и распространенность рвоты ожидания.

Однажды развившись, условно-рефлекторные ТиР трудно поддаются лечению медикаментозными средствами, поэтому лучшей профилактикой тут действительно будет наиболее эффективный контроль острой и отсроченной рвоты с самого начала ХТ. Поведенческая психотерапия, включающая десенситизацию, может с успехом применяться для лечения данного осложнения, равно как и назначение больному бензодиазепинов, однако их эффективность уменьшается по мере продолжения ХТ.

4) Рефрактерная рвота возникает при неэффективности противорвотной профилактики в ходе предшествующего лечения и возобновлении этого симптома на новом этапе химиотерапии.

5) Прорывные (неконтролируемые) ТиР развиваются на фоне адекватной АЭТ и требуют дополнительной коррекции.

КЛЮЧЕВЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Передача информации в рвотный центр по периферическим путям осуществляется с помощью нейромедиаторов серотонина и нейрокинина (NK), а от коры головного мозга — с помощью дофамина и гистамина. Причем именно с серотонином (5‑гидрокситриптамином) и 5-НТ3‑рецепторами к нему ассоциирован механизм развития острой тошноты и рвоты. Серотонин высвобождается из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ под действием цитостатиков и их метаболитов, продуктов тканевого распада и других эметогенных субстанций. Соединяясь с 5-НТ3‑рецепторами, серотонин возбуждает рвотный центр в продолговатом мозге, в результате чего возникает соответствующая реакция.

Помимо рецепторов к серотонину в развитии ТиР участвуют 5-НТ4‑дофаминовые и тахикиновые NK-рецепторы 1‑го типа (NK1), которые расположены на мембранах клеток ретикулярной формации и активируются нейрокинином (субстанция Р). Последний отвечает главным образом за развитие поздней рвоты. В ее возникновении играет роль и значительно возрастающий у пациентов уровень аргинин-вазопрессина. Считается, что его снижают глюкокортикостероиды (ГКС), чем, по всей видимости, и объясняется их антиэметический эффект. Не стоит забывать и о том, что цитостатики способны влиять на восприятие вкуса и запахов, а это тоже может провоцировать ТиР у онкологических пациентов.

СТЕПЕНЬ ЭМЕТОГЕННОСТИ

В зависимости от риска возникновения ТРВХ и степени их выраженности в отсутствие адекватной противорвотной терапии химиопрепараты подразделяют на имеющие минимальную (менее 10 %), низкую (от 10 до 30 %), умеренную (от 30 до 90 %) и высокую (более 90 %) эметогенность (табл. 1). Высокая степень эметогенности означает, что 9 из 10 больных, которых лечат данным препаратом, пожалуются на ТиР, если им не будет назначена эффективная противорвотная терапия. Эметогенность комбинированного режима химиотерапии зависит от препарата с максимальным эметогенным потенциалом. При этом каждый умеренно эметогенный препарат (с вероятностью развития ТиР 30–90 %) повышает общую эметогенность ХТ на один уровень. Эметогенный потенциал возрастает по мере увеличения дозы препарата. Например, для доксорубицина в дозировке до 60 мг/м2 он будет умеренным, а при эскалации дозы до указанной цифры и сверх того — высоким.

Определение эметогенности химиопрепаратов позволяет систематизировать рекомендации по АЭТ для различных видов цитостатиков и более рационально организовывать последующие исследования противорвотной терапии. Hesketh и соавт. предложили определять степень эметогенности исходя из риска развития острой рвоты после использования цитостатиков в монотерапии (с учетом дозы препаратов и пути их введения). Следует также иметь в виду, что степень эметогенности и, соответственно, противорвотные режимы для пероральных цитостатиков, рассчитанных на длительный прием, могут отличаться от таковых для препаратов, рекомендованных для однократного внутривенного использования.

9 ПРАВИЛ АНТИЭМЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Согласно международным и российским клиническим рекомендациям:

1. Антиэметическую терапию (АЭТ) необходимо назначать одновременно с первым курсом химио- или лучевой терапии (ЛТ).

2. Пациент должен получить антиэметик перед введением первой дозы цитостатика.

3. АЭТ начинают с наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций, соответствующих уровню эметогенности цитостатика или применяемой ЛТ.

4. Каждый препарат в составе комбинированной АЭТ должен назначаться в адекватных дозах.

5. АЭТ должна иметь адекватную длительность.

6. Необходимо соблюдать интервалы между использованием антиэметиков, необходимые для поддержания эффективной концентрации активных веществ.

7. При назначении высокоэметогенной ХТ для профилактики острых ТиР применяется трехкомпонентная схема: блокаторы 5-HT3‑рецепторов + ГКС + антагонисты NK1‑рецепторов.

8. При умеренно эметогенной ХТ используют двухкомпонентную схему (без блокаторов NK1‑рецепторов).

9. При низкоэметогенной ХТ назначают лишь один препарат — блокатор 5-HT3‑рецепторов или дексаметазон.

Классы антиэметиков представлены в табл. 2.

УДОБСТВО И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Персонализированное назначение эффективной и удобной в применении противорвотной терапии — важная часть любого цитостатического лечения, от которой зависит качество жизни пациента. Так каким же должен быть идеальный антиэметик или комбинация противорвотных препаратов? Во-первых, эффективным, а во‑вторых, удобным в применении, чтобы больной сохранил комплаентность к его приему.

В качестве современной фиксированной комбинации противорвотных средств с различными механизмами действия, в полной мере отвечающей данным требованиям, клинические рекомендации Российской ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии (RASSC) рассматривают комбинированную терапию нетупитантом/палоносетроном (NEPA, Акинзео) для профилактики как острых, так и отсроченных ТРВХ, обусловленных использованием высоко- и умеренно эметогенных режимов противоопухолевой терапии. Высокоселективный антагонист NK1‑рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-HT3‑рецепторов палоносетрон (0,5 мг) в составе Акинзео блокируют оба основных пути развития ТиР, что обеспечивает эффективную защиту от данных НЯ уже в первом цикле лечения и хорошую переносимость последующих курсов ХТ.

Рекомендованная схема применения NEPA — внутрь однократно за 1 час до начала химиотерапии (с учетом пероральной формы препарата и 24‑часовой длительности эффекта) — очень удобна, особенно когда больному приходится принимать антиэметические средства в домашних условиях. Применявшиеся ранее схемы АЭТ были гораздо более сложными и плохо подходили для домашнего использования пациентами, нередко допускавшими ошибки в лечении. Вот почему появление фиксированной комбинации NEPA для перорального приема в капсулах (Акинзео) стало настоящим прорывом в решении вопроса об удобной, эффективной и безопасной профилактике ТРВХ.

Эффективность, благоприятный профиль безопасности, хорошая переносимость, простота и удобство применения АЭТ на основе NEPA подтверждены многочисленными клиническими исследованиями и данными реальной клинической практики. Так, например, многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ll и lll фазы с двумя плацебо в параллельных группах выявило более высокую эффективность NEPA по сравнению с монотерапией палоносетроном и с комбинацией альтернативных препаратов (апрепитант + ондансетрон) в связи с отсутствием рвоты и выраженной тошноты как в острой, так и в отсроченной фазе. Частота НЯ, связанных с терапией NEPA, была низкой, и большинство из них были легкими, поэтому отменять комбинированную терапию нетупитантом/палоносетроном не пришлось ни у одного участника исследования.

Таким образом, благодаря эффективности и удобству применения Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию, сегодня онкологи имеют возможность обеспечить надежную профилактику ТРВХ, повысив приверженность больных к противоопухолевому лечению и качество их жизни.