Кишечная микробиота у пациентов с ХСН и саркопенией

Микробиота кишечника участвует во множестве протекающих в организме процессов: производстве нутритивных составляющих, таких как витамины и кофакторы, трансформации ксенобиотиков, расщеплении сложных липидов, белков и полисахаридов на промежуточные метаболиты, например короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), детоксикации продуктов жизнедеятельности. Наконец, она представляет собой барьер против распространения патогенов.

Микробиота человеческого кишечника — сложная экосистема, существующая в комменсальных и симбиотических отношениях с триллионами микробных клеток, в основном бактериями, а также вирусами, грибами и паразитами. Кишечная флора принимает участие в метаболизме организма человека, внося свой вклад в рециркуляцию желчных кислот, абсорбцию кальция, магния и железа, регулирование жировых отложений и активацию биологически активных соединений. Как крупнейший эндокринный орган, кишечник выделяет гормоны с помощью энтероэндокринных клеток. Помимо своей барьерной роли по защите организма хозяина от колонизации патогенами кишечный микробиом участвует в развитии и гомеостазе иммунной системы. В лимфоидной ткани кишечника находится 70 % иммунных клеток. Они могут реагировать на изменения в микробиоте посредством специфических межклеточных механизмов и рецепторов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), запуская, в свою очередь, накопление лимфоцитов и их дифференцировку. Взаимодействие между клетками ЖКТ и комменсальными бактериями способствует иммунологической толерантности либо воспалительному ответу на патогены путем регуляции иммунного гомеостаза. Этот перекрестный контакт между микрофлорой и клетками слизистой оболочки кишечника (энтероцитами, дендритными клетками, лимфоцитами, макрофагами, М‑клетками) модулирует выработку различных цито- и хемокинов — провоспалительных (например, IL‑1 и IL‑8) или противовоспалительных, таких как IL‑10 и трансформирующий фактор роста. Двунаправленная связь кишечник–мозг с участием микробиоты включает нервные (кишечная нервная система, блуждающий, симпатические и спинномозговые нервы) и гуморальные (цитокины, гормоны и нейропептиды в качестве сигнальных молекул) пути. Такая коммуникационная сеть называется осью микробиота–кишечник–мозг. Посредством нее микрофлора может влиять на многочисленные аспекты здоровья человека, включая морфогенез органов, развитие и созревание иммунной системы и ЖКТ, васкуляризацию кишечника, тканевую регенерацию, гомеостаз костей, метаболизм, канцерогенез, формирование памяти, эмоциональное возбуждение, аффективное поведение и ряд неврологических заболеваний. 

Бо́льшая часть кишечного микробиома состоит из 5 типов бактерий: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Cerrucomicrobia. В здоровом кишечнике анаэробные Bacteroidetes и Firmicutes составляют свыше 90 % всех видов бактерий. Различия в микробном разнообразии вызваны особенностями геномов людей, а также факторами окружающей среды — использованием антибиотиков, образом жизни, гигиеническими привычками и характером питания. В возрастной группе старше 65 лет межиндивидуальное разнообразие микробиоты кишечника достигает максимума (у таких лиц идентифицирован микробиом, включающий 66 таксономических единиц), но впоследствии наблюдается эффект плато как результат процесса старения. Среди связанных с возрастом изменений микробного пейзажа отмечено снижение численности продуцентов бутиратов (кластеры Clostridium XIVa и IV). Кроме того, анализ бактериального состава кишечного содержимого 161 человека в возрасте от 65 лет по сравнению с 9 молодыми людьми из контрольной группы показал, что микробиота пожилых представлена преимущественно популяцией Bacteroidetes; также обнаружено уменьшение количества Ruminococcus, Blautia и увеличение доли Escherichia. Более очевидным возрастным признаком микрофлоры оказалось сниженное соотношение Firmicutes/Bacteroidetes. 

МИКРОБИОТА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 

В настоящее время появляется все больше публикаций, подтверждающих роль кишечника в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) — «кишечную гипотезу» ее происхождения. Согласно этой гипотезе снижение сердечного выброса и перераспределение системного кровообращения способны привести к уменьшению перфузии кишечника и ишемии слизистой оболочки, что вызывает гипоксию и гиперкапнию. Впоследствии происходит снижение pH слизистой оболочки кишечника, ведущее к повышению проницаемости его стенки и дисфункции кишечного барьера. Это, в свою очередь, влечет за собой увеличение бактериальной транслокации с ростом содержания циркулирующих эндотоксинов, которые могут способствовать развитию наблюдаемого при ХСН системного воспаления. Исследование A. Sandek et al. показало, что у пациентов с ХСН от умеренной до тяжелой степени кишечная проницаемость была повышена на 78 % и напрямую коррелировала с давлением в правом предсердии. Еще одна работа этих же авторов продемонстрировала, что большее количество анаэробов на слизистой оболочке сигмовидной кишки коррелировало с более высокой системной концентрацией антител класса IgA к бактериальному липополисахариду (ЛПС); при этом отмечено, что чем больше бактерий присутствовало в биопленке, тем выше был уровень антител к ЛПС. Другие исследования выявили повышенные концентрации этого вещества у пациентов с отеками и ХСН. 

Циркулирующие эндотоксины — ЛПС и пептидогликаны — относятся к основным структурным компонентам бакте рий. Они взаимодействуют с клетками слизистой оболочки кишечника через Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы, содержащие домен олигомеризации нуклеотидов (NOD), для распознавания связанных с микроорганизмами молекулярных паттернов (MAMP), а также для стимулирования иммунного ответа и управления им. ЛПС-индуцированная активация TLR4 вызывает высвобождение воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, IL-1 и IL-6, которые напрямую связаны с прогрессированием ХСН. Уровень эндотоксинемии при этом сохраняется сравнительно невысоким. 

РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В РАЗВИТИИ САРКОПЕНИИ

Изменения в составе кишечного микробиома могут способствовать хроническому воспалению, обусловливая уменьшение объема мышц, нарушение их функции и неблагоприятные клинические исходы. В этой потенциальной оси кишечник–мышцы возрастное нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника может играть центральную роль, способствуя попаданию микробных продуктов или самих микробов в системный кровоток, последующей активации воспалительных реакций с нарушением регуляции иммунной системы. S.P. van Tongeren et al., проводя исследование фекальной микробиоты среди пациентов с саркопенией и без нее, выявили у практически здоровых людей рост нормальной микрофлоры кишечника — Faecalibacterium (3,1 %), Lactobacillus (0,1 %), групп Bacteroides/Prevotella (24,2 %), Eubacterium/Clostridium (19,7 %) и снижение количества патогенов, включающих Ruminococcus (6,3 %), Atopobium (2,1 %), Enterobacteriaceae (0,05 %). В то же время при саркопении наблюдалась обратная тенденция в виде роста концентрации патогенных видов: Ruminococcus (12,7 %), Atopobium (4,3 %), Enterobacteriaceae (0,3 %) и снижения доли здоровой флоры вследствие уменьшения присутствия Faecalibacterium (0,7 %), Lactobacillus (0,01 %), Bacteroides/Prevotella (9,4 %), Eubacterium/Clostridium (13,2 %). Кроме того, согласно данным E. Biagi et al. и A.M. Vaiserman et al. саркопения характеризуется редуцированным по сравнению с нормой разнообразием микробиоты за счет сокращения количества Firmicutes, Bacteroidetes, Faecalibacterium и Actinobacteria и усиления колонизации оппортунистических видов — Proteobacteria, Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus. Меньшее видовое представительство, уменьшение количества таксонов с предполагаемой активностью, способствующей улучшению общего состояния организма хозяина, наряду с ростом содержания Anaerotruncus, Desulfovibrio, Coprobacillus и грамотрицательных оппортунистических патогенов являются наиболее важными изменениями, продемонстрированными в работе S. Arboleya et al. 

К сожалению, пока не сформировано единое мнение относительно взаимосвязи кишечной микрофлоры и прогрессирования саркопении. Возможно, это обусловлено тем, что в исследования включались пациенты с разной степенью тяжести этого заболевания. Тем не менее очевидно, что сниженное количество бактерий Faecalibacterium, Lactobacillus, Bacteroides, Clostridium связано с прогрессией болезни. Надежным подтверждением этому служит масштабное исследование M.A. Jackson et al. (2016) с участием 728 женщин-близнецов, которое выявило увеличение концентрации Eubacterium и Eggerthella и снижение доли Faecalibacterium у имеющих саркопению. 

Одно из недавних исследований, проведенное J. de la Cuesta-Zuluaga et al., обнаружило, что бактерии, способствующие усилению выработки муцина бокаловидными клетками, в частности Akkermansia, оказывают противовоспалительное действие на кишечную стенку, способствуя уменьшению уровня IL‑6. Это предположительно влияет на выраженность саркопении. Таким образом, во всех приведенных исследованиях микробиом индуцировал хроническое воспаление, повреждающее мышечную ткань, и в результате способствовал развитию саркопении.

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИТОВ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА НА ТЕЧЕНИЕ САРКОПЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХСН

Некоторые соединения, продуцируемые или модифицированные кишечной микробиотой, могут попадать в системный кровоток и в конечном итоге влиять на клетки скелетных мышц. Например, здоровая флора кишечника может производить значительное количество витаминов В9 (фолиевая кислота) и В12, что способствует улучшению мышечного анаболизма, предотвращению вызванного гипергомоцистеинемией окислительного стресса и повреждения эндотелия. Более того, микробиота кишечника способна синтезировать некоторые аминокислоты (такие как триптофан), которые представляют собой фундаментальные субстраты для анаболизма мышечных белков. Триптофан может также стимулировать путь IGF‑1/ p70s6k/mTor в мышечных клетках, способствуя экспрессии генов, ответственных за синтез миофибрилл. Бетаин — микробный метаболит, образующийся из поступающего с пищей глицина, — обладает свойством активировать цитозольный приток кальция, передачу сигналов киназой, регулируемой внеклеточными факторами, а также продукцию IGF‑1 в культурах остеобластов человека, что позволяет предположить его влияние на клетки скелетных мышц. 

ПРЕБИОТИКИ, ПРОБИОТИКИ И ПИЩЕВЫЕ ВОЛОКНА 

Все больше исследований на животных и в человеческой популяции подтверждают благотворное действие пребиотиков и пробиотиков на скелетные мышцы. Пребиотики, ферментированные в нижних отделах кишечника и избирательно стимулирующие рост и/или активность ограниченного числа бактерий, представляют собой неперевариваемые углеводы и, следовательно, позитивно влияют на организм человека. У пожилых после приема пребиотиков (инулина в комбинации с фруктоолигосахаридами) наблюдается увеличение мышечной силы и выносливости. 

Пробиотики — это живые микроорганизмы, например Lactobacillus, которые при введении оказывают положительный эффект на здоровье пациента. У мышей за счет приема Lactobacillus plantarum увеличивалась масса и улучшалась функция мышц. Лечение пробиотическими препаратами, содержащими Faecalibacterium prausnitzii — один из основных продуцентов КЦЖК, связано со снижением системного воспаления. Что касается исследований в человеческой популяции, то по крайней мере 2 клинических испытания пробиотиков свидетельствуют об улучшении функциональных характеристик скелетной мускулатуры среди профессиональных спортсменов. Добавление пребиотика и/или пробиотика предположительно увеличивает количество продуцентов бутирата, а также Bifidobacterium, тем самым повышая показатели массы и функции мышц в пожилом возрасте. Однако большинство доказательств пользы пробиотиков было обнаружено в экспериментах на мышах. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) в группах молодых, пожилых и декомпенсированных пациентов также продемонстрировали положительные результаты использования этих микроорганизмов. 

Пищевые волокна играют ключевую роль в разнообразии и составе кишечного микробиома, а их добавление может быть эффективным подходом к увеличению содержания КЦЖК-продуцирующих бактерий, которые положительно влияют на массу скелетных мышц и физическую работоспособность. 

ПИТАНИЕ И ДИЕТА 

Состав микробиоты кишечника зависит от питания. Предполагается, что долгосрочные диетические привычки имеют важное значение для состояния кишечного микробиома. Повышенные уровни Prevotella, некоторых видов Firmicutes и КЦЖК-продуцирующих бактерий в значительной степени связаны с применением средиземноморской диеты. Фактически особенности питания могут влиять не только на состав кишечной флоры, но и на ее метаболические процессы. В этом контексте были предложены новые терапевтические подходы к коррекции питания для улучшения течения саркопении. 

ДИЕТА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ БЕЛКА 

К настоящему времени получены данные о положительной корреляции потребления белка с разнообразием кишечной микробиоты. В исследовании на хомяках, в котором одну группу кормили животным белком, а другую. — соевым, первая группа показала лучшее биоразнообразие флоры кишечника. Известно, что добавление белка может улучшить массу и функцию скелетных мышц; сообщалось о позитивном влиянии на течение саркопенического процесса высокобелковой диеты с соблюдением рекомендуемых диапазонов распределения макронутриентов. Более того, исследования показывают, что добавление в рацион сывороточного протеина и лейцина способствует повышению массы мышц и улучшению их функции. ДОБАВЛЕНИЕ В РАЦИОН 

ДРУГИХ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ И АКТИВНЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ СУБСТАНЦИЙ

 Недавние эксперименты на животных продемонстрировали улучшение показателей мышечной силы у мышей при кормлении их смесью, в состав которой входят КЦЖК. Есть свидетельства, что терапия бутиратом (продуцируется Bifidobacterium) может стать многообещающим подходом в лечении саркопении. Доказано также, что мелатонин эффективно корригирует возрастные нарушения скелетных мышц. Возможно, его действие нацелено на митохондрии через ось кишечник–мышцы, эффективно поддерживая митохондриальную функцию, удаляя свободные радикалы, уменьшая окислительное повреждение и сдерживая прогрессирование саркопении. Примечательно, что активные вещества растений также оказывают влияние на статус кишечника и скелетных мышц. Недавнее исследование демонстрирует дозозависимый эффект ликопина в плане поддержания оптимального состояния кишечника человека. Увеличение содержания Bifidobacterium longum в группе лиц среднего возраста, получавших ликопин, сопровождается дозозависимыми позитивными изменениями состава крови, характеристик скелетных мышц и кожи. Кроме того, полифенолы, содержащиеся в грецких орехах, ягодах и винограде, способны улучшать работу мышц у возрастных мышей. После 4 мес. лечения метаболического синдрома у мужчин среднего возраста обнаружено изменение состава флоры кишечника, сопровождающееся улучшением биохимических показателей процесса регенерации скелетных мышц. Пищевые питательные вещества и натуральные растительные соединения обычно обладают высокой биологической активностью и биосовместимостью, будучи в то же время необходимыми кишечной микробиоте в качестве среды для функционирования.