Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной среди клинически значимых аритмий и характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью. Прогнозируется увеличение числа страдающих этим нарушением ритма, в том числе пожилых пациентов. Поскольку возраст является независимым фактором риска (ФР) развития ФП, глобальное бремя этого заболевания, как ожидается, будет возрастать по мере старения населения.

ВОЗРАСТ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА 

Показатель возраста, будучи сильным и последовательным предиктором мозгового инсульта (МИ) на фоне ФП, включен во все схемы стратификации ФП‑ассоциированного риска его возникновения. Согласно шкале CHA2DS2‑VASc, возраст ≥65 лет увеличивает совокупный показатель ФР на 1 балл, а значение ≥75 лет добавляет к суммарной величине 2 балла. 

В проекте по изучению фибрилляции предсердий AFI, где возраст был определен как предиктор инсульта у пациентов с ФП, данный критерий является не статическим, а динамическим ФР развития МИ. Возрастное повышение риска не является специфичным для пола и наблюдается как у мужчин, так и у женщин. Оно было продемонстрировано в исследовании Framingham, по итогам которого риск МИ увеличился с 1,5 до 23,5 % в возрасте 50–59 и 80–89 лет соответственно, причем в последней группе ФП была единственным сердечно-сосудистым заболеванием, независимо влияющим на частоту инсульта. Таким образом, риск МИ у пожилых людей с ФП значимо повышен, и лечение прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) играет ведущую роль в его минимизации. 

Европейское общество кардиологов (ESC) и Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (NICE) рекомендуют оценивать риск МИ при помощи шкалы CHA₂DS₂- VASc для решения вопроса о назначении ПОАК при количестве баллов ≥1 у мужчин и ≥2 у женщин. Антагонисты витамина К (варфарин) или более новые препараты — ПОАК — необходимо рекомендовать всем пациентам с неклапанной ФП и высоким риском МИ. 

Оценивая ФР у пожилых, следует помнить, что у данной категории больных риск развития инсульта всегда выше в сравнении с таковым для геморрагических осложнений. Воздействие на эти факторы уменьшает вероятность развития МИ при снижении риска по CHA2DS2‑VASc и кровотечений в случае модификации комплекса ФР их возникновения. Несмотря на то что пероральная антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (варфарином) снижает риск инсульта на 64 %, вероятность больших кровотечений у пациентов, получающих препараты этой группы, по оценкам, увеличивается на 46 % за каждое десятилетие по сравнению с отметкой <40 лет. Обеспокоенность повышенным риском кровотечений ведет к недостаточному использованию антикоагулянтов в пожилом возрасте. Шкала HAS‑BLED признает возрастное значение ≥65 лет как независимый фактор риска кровотечения, и величина ≥3 баллов по этой шкале классифицирует имеющих ФП как «лиц высокого риска». Тем не менее и NICE, и ESC рекомендуют использовать шкалы оценки риска кровотечений в целях выявления и модификации обратимых ФР геморрагических осложнений, при этом не отказывая пациентам в оральных антикоагулянтах исключительно на основе значительной суммы баллов. 

ПОАК могут рассматриваться как возможная альтернатива варфарину в профилактике инсульта. Они не требуют регулярного мониторинга МНО, обладают более широким терапевтическим окном, а также в отличие от него имеют меньше пищевых и лекарственных взаимодействий. 

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОВ С ФП 

Профиль эффективности и безопасности ПОАК был продемонстрирован в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Доля пожилых пациентов в большинстве из них составляла 30–40 %. Последующий анализ показал, что в целом эти вещества не уступали варфарину с поправкой на дозу для профилактики МИ и системных эмболий даже в пожилом и старческом возрасте. Это позволило предположить, что ПОАК могут быть предпочтительнее варфарина для профилактики инсульта и системных эмболий у людей ≥75 лет с ФП. Следует, однако, обратить внимание на исследование ROCKET AF с ривароксабаном, в котором пациентов старше ≥65 лет было значительно больше (77 %), чем в других РКИ, посвященных ПОАК. Более того, эти участники исследования имели высокий риск МИ (средний балл CHADS₂ — 3,7), обусловленный большим количеством сопутствующих заболеваний. Даже в этой группе ривароксабан продемонстрировал благоприятный профиль эффективности и безопасности. 

Последние десятилетия вопросы профилактики и лечения ишемического инсульта при фибрилляции предсердий находятся в центре внимания врачей. Однако результаты анализа причин смерти у больных с ФП показывают, что ассоциированная с ней смертность обусловлена целым рядом различных заболеваний органов кровообращения. 

Согласно данным исследований, у пациентов с ФП отмечалось повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний: на 61 % — ишемической болезни сердца, на 88 % — внезапной сердечной смерти, на 96 % — крупного сердечно-сосудистого события и на 46 % — смерти от всех причин. Данная разновидность аритмии ассоциировалась, кроме того, с 2‑кратным риском сердечно- сосудистой смерти, 2,3‑кратным риском МИ, а также 5‑кратным риском развития застойной сердечной недостаточности и других заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и острый коронарный синдром (ОКС). Следовательно, стратификация риска коронарных событий у пациентов с ФП является критически важной. Это означает, что для клинициста необходим простой и ясный инструмент оценки вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Таким инструментом может служить шкала 2MACE, предложенная несколько лет назад для определения риска развития тяжелых осложнений кардиоваскулярных заболеваний на фоне ФП. Из критериев учитываются: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) при фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40 %; инфаркт миокарда (ИМ) и / или реваскуляризация миокарда в анамнезе; метаболический синдром#; возраст ≥75 лет и тромбоэмболические осложнения в анамнезе (табл.). Если пациент набирает по этой шкале 3 балла и более, можно говорить о высоком риске серьезных осложнений. Хочется отметить, что возраст в этой шкале также добавляет к общей величине максимальное количество баллов. 

Таким образом, мы выяснили, что при наличии ФП возраст ≥75 лет является фактором риска инсульта, сердечно-сосудистых событий и кровотечений. Для данной категории пациентов важно подобрать ПОАК, способный снизить показатель риска в первых двух случаях, не увеличивая частоту геморрагических осложнений. 

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОАК 

В протоколе ROCKET AF 17 % исследуемых ранее перенесли ИМ. Известно, что у этих пациентов риск смерти от сердечно- сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии был примерно в 3 раза выше, чем среди больных без ИМ в анамнезе. При лечении ривароксабаном наблюдался тренд к снижению риска коронарных осложнений (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или нестабильная стенокардия) на 14 % по сравнению с показателем в группе варфарина (отношение рисков 0,86; 95 % ДИ 0,74–1,00; р = 0,0509). Следовательно, ривароксабан не уступал варфарину по эффективности в профилактике ИМ и других ишемических осложнений у лиц, имеющих ФП и коронарную болезнь сердца. 

Loke Y. K. et al. (2014) провели метаанализ 27 контролируемых исследований: по 9 для дабигатрана, ривароксабана и апиксабана. Контрольные группы варьировали с различными агентами, такими как эноксапарин (9 исследований), варфарин (5 исследований), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и варфарин (5), плацебо (5), ацетилсалициловая кислота (2) и НМГ первоначально (1 исследование). Эта работа (включающая данные более 38 000 человек) показала повышение риска ОКС при применении дабигатрана в сравнении с препаратами группы контроля (плацебо, НМГ, варфарин). В то же время на терапии апиксабаном частота ОКС была сопоставима с таковой контрольной группы, а назначение ривароксабана снижало риск ОКС. 

Авторы отметили, что отсутствие негативного воздействия на коронарные риски при применении апиксабана или возможное положительное влияние в случае ривароксабана было продемонстрировано (в отличие от дабигатрана) путем сравнения, скорректированного по общим клиническим показаниям либо по контрольной терапии. 

В разделе «Обсуждение» указывается, что лечение дабигатраном оказывало благотворное влияние на снижение риска МИ, при том что целью метаанализа не являлось формирование изолированных суждений о том, перевешивают ли преимущества этого препарата любой возможный вред. Вместо этого основное внимание уделяется сравнительной безопасности дабигатрана по сравнению с другими ПОАК, доступными в качестве альтернативных агентов для применения при ФП или венозной тромбоэмболии. Недавние систематические обзоры продемонстрировали, что последовательных различий в сравнительной эффективности пероральных антикоагулянтов в случае фибрилляции предсердий нет. В ситуациях, когда доступные лекарственные средства обладают благоприятным профилем эффективности, пациенты и врачи, участвующие в выборе лечения, должны быть полностью информированы о любых потенциальных различиях препаратов в отношении безопасности, особенно при наличии сообщений о возможном повышении коронарного риска у одного из медикаментов. В то время как Канадское сердечно-сосудистое общество предостерегает от применения дабигатрана у больных с ФП, имеющих высокий риск коронарных событий, подобные рекомендации от других экспертов или регулирующих органов в настоящее время отсутствуют. До сих пор нет четкой фармакологической модели, которая объясняла бы потенциальное увеличение кардиоваскулярного риска при использовании дабигатрана, хотя длительное назначение препарата аналогичного класса (ксимелагатрана*) было ассоциировано с провоспалительными эффектами при коронарной ишемии. 

Высказывалось предположение о том, что дабигатран также может вызывать эти неблагоприятные воспалительные эффекты, способные повышать риск атеросклеротических тромботических событий. Ранее предполагалось, что неодинаковое клиническое действие дабигатрана (прямого ингибитора тромбина) и других новых ПОАК (прямых ингибиторов фактора Ха) может быть обусловлено их различными точками приложения в каскаде свертывания крови. 

Таким образом, по данным анализа Loke Y. K. et al. лечение ривароксабаном ассоциировалось с наиболее низким риском коронарных событий по сравнению с препаратами контроля в отличие от апиксабана и дабигатрана. Сходные результаты были получены несколько ранее в работе Mak K. H. (2012), где было отобрано 28 РКИ с участием 138 948 человек. Число исследований, в которых оценивались ксимелагатран*, дабигатран, ривароксабан и апиксабан, составляло соответственно 6, 9, 7 и 7. Этот метаанализ показал, что дабигатран ассоциировался с повышенным риском развития ИМ или ОКС относительно препаратов контроля (варфарин, эноксапарин, плацебо). 

Для ривароксабана, напротив, риск ИМ / ОКС был ниже в сравнении с контрольными препаратами, в то время как апиксабан ассоциировался со статистически незначимым снижением этого показателя. Полученные данные свидетельствуют о том, что пероральные прямые ингибиторы тромбина и ингибиторов фактора Xа различались по показателю риска коронарных событий. Отсюда можно заключить, что у пациентов с ФП и повышенным коронарным риском применение ривароксабана может быть предпочтительнее назначения прямых ингибиторов тромбина. 

Необходимо также отметить, что использование ривароксабана (в другом режиме дозирования — 2,5 мг 2 раза / сут) одобрено для профилактики смерти от ИМ, тромбоза стента и кардиоваскулярных причин у перенесших ОКС при наличии синусового ритма, для предотвращения МИ, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти, а также в целях профилактики острой ишемии конечностей и снижения общей смертности страдающих ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических артерий. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 

Бóльшая часть смертей у пациентов с ФП на фоне терапии ПОАК, согласно данным метаанализа РКИ, была обусловлена не инсультами или кровотечениями, а осложнениями заболеваний сердца и сосудов. Наличие сопутствующей патологии (например, ХСН или сахарного диабета) сопровождается ростом риска сердечно-сосудистой смерти. Согласно выводам, сделанным в серии метаанализов РКИ, лечение ривароксабаном ассоциировалось со значимым снижением риска ИМ / ОКС по сравнению с препаратами группы контроля для широкого круга пациентов. Благоприятный кардиоваскулярный профиль — это еще один возможный аргумент в пользу выбора ривароксабана для пожилого коморбидного больного с ФП и высоким показателем риска осложнений заболеваний органов кровообращения. 

Список литературы находится в редакции