В 30 % случаев тяжелой формы гемофилии А заместительная терапия плазменными и рекомбинантными факторами свертывания осложняется формированием ингибирующих антител к VIII фактору (FVIII), что приводит к ее неэффективности в дальнейшем. Расскажем о лечении такого пациента биспецифическими моноклональными антителами.

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ 

С 1994 года для лечения ингибиторной гемофилии в мировой практике используются высокие дозы факторов свертывания. Такая терапия получила название индукции иммунной толерантности (ИИТ), позволяющей элиминировать ингибирующие антитела и продолжить заместительную терапию. Но примерно в одной трети случаев ИИТ может оказаться неэффективной. 

С 2018 года (в том числе и на территории России) стал доступен к применению препарат нефакторной терапии гемофилии А эмицизумаб. Напомним, что он представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, которое связывает активированный фактор IX с фактором Х, восполняя функцию дефицитного FVIII, который необходим для восстановления гемостаза. 

Ниже приводится клинический случай пациента с тяжелой формой гемофилии А, с высоким титром антител к FVIII, не удачной попыткой ИИТ и инвалидизацией в результате постоянного повреждения суставов ног. В результате применения эмицизумаба состояние больного заметно улучшилось, восстановилась его подвижность, не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения, без осложнений проведено хирургическое вмешательство. 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 

ПациентА. 2008 года рождения впервые попал под наблюдение в возрасте 9 месяцев, когда родители обратили внимание на образование гематом при ползании и попытках вставать на ножки. Из анамнеза известно, что дедушка ребенка по материнской линии страдал ингибиторной формой гемофилии А.При обследовании ребенка активность FVIII составила 0,3 %. По клиническим, анамнестическим  лабораторным данным был установлен диагноз «гемофилия А, тяжелая форма», в связи с чем было назначено лечение препаратом плазматического FVIII в количестве 250 МЕ/кг в неделю с повышением дозы по мере роста. На фоне терапии сохранялось до 10–12 кровотечений в год, в том числе гемартрозы. 

В ноябре 2013 года впервые было заподозрено появление ингибиторных антител, поскольку при возникновении гемартроза левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом заместительная терапия не оказала гемостатического эффекта. В связи с отсутствием реагентов в лаборатории определение уровня антител к FVIII в данную госпитализацию не проведено; их уровень определен в декабре 2014 года и составил 122 БЕ/мл. Установлен диагноз: гемофилия А, тяжелая форма с высоким титром ингибиторных антител. 

В январе 2014 года пациент госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом без ответа на проводимую заместительную терапию. Проведен курс иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон—30 мг/кг курсом 7 дней, циклофосфамид — 200 мг/м2 курсом 2 дня) с выраженным клиническим эффектом. Гемартроз купирован, эффективность FVIII восстановлена. Назначена шунтируюшая терапия, антиингибиторный коагулянтный комплекс (АИКК) по требованию в связи с недостаточным количеством препарата для профилактического режима. На фоне терапии периодически развивались рецидивы гемартроза левого коленного сустава, но родители в ЛПУ не обращались. 

В мае 2014 года при консультации в федеральном центре рекомендовано проведение индукции иммунной толерантности, но из-за отсутствия препаратов продолжена прежняя терапия. 

В сентябре 2014 года произведена повторная госпитализация по поводу гемартроза левого коленного сустава с выраженным болевым синдромом и ограничением движения. Назначена профилактическая шунтирующая терапия с помощью эптаког альфа с умеренным положительным эффектом. 

В мае 2015 года пациент обеспечен препаратами FVIII для проведения ИИТ в дозировке 3000 МЕ/кг/дважды в сутки и эптаког альфа по требованию. Однако венозный доступ был затруднен, в связи с чем установили подкожный венозный порт, за которым родители пациента ухаживали самостоятельно. В течение месяца после установки развилась инфекция мягких тканей в области подкожного порта, что потребовало его удаления на фоне терапии препаратом эптаког альфа. 

В течение первых 7 месяцев ИИТ привела к снижению титра ингибирующих антител до 40,8 БЕ/мл и улучшению клинического состояния ребенка, но затем оно стало прогрессивно ухудшаться, отмечалось как клиническое, так и лабораторное прогрессирование заболевания, титр ингибирующих антител вырос до 400,0 БЕ/мл. Потребовалось усиление терапии ежедневным введением эптаког альфа, который пациент ранее получал по требованию. Сохранялись рецидивы гемартрозов, дважды проводились курсы иммуносупрессивной терапии с введением высоких доз внутривенных иммуноглобулинов с кратковременным эффектом. 

В марте 2018 года пациенту проведена химическая синовэктомия правого голеностопного и левого коленного суставов. Отмечался выраженный положительный эффект в виде прекращения кровотечений в данные суставы в течение года. 

После 15 месяцев ИИТ была признана неэффективной, и пациента перевели на АИКК в дозе 1500 МЕ через день, что привело к снижению частоты кровотечений с 6 в месяц до 6 в год. В дальнейшем потребовалось повышение дозы АИКК до 2000 МЕ, а затем и до 3000 МЕ через день, так как в связи с ростом ребенка и увеличением массы его тела прежней дозы стало недостаточно и возобновлялись геморрагические эпизоды. Несмотря на повышение дозы, в течение 2018 года у пациента случилось 12 кровотечений, кровоизлияний в синовэктомированные суставы за этот период не отмечалось. 

В 2019 году состояние больного прогрессивно ухудшилось. Эпизоды гемартрозов следовали один за другим, требуя применения все более высоких доз антигемофильных препаратов. За 2019 год пациент госпитализировался 7 раз.

В феврале 2019 года был госпитализирован в связи с развитием келоидного рубца над камерой действующего порта и инфекции мягких тканей. При установке нового подкожного порта начиналось кровотечение с формированием обширной гематомы в мягкие ткани грудной клетки. Назначена терапия АИКК в дозе 8000 МЕ/сут в течение 4 дней и затем 4000 МЕ/сут в течение еще 10 дней. Кровотечение удалось купировать. 

В мае 2019 года—повторная госпитализация с выраженной болью в грудной клетке слева, фебрильной лихорадкой. При обследовании обнаружен геморрагический плеврит, проведена терапия АИКК в дозе 4000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней, антибактериальная терапия (АБТ). 

Спустя месяц, в июне 2019, пациента снова госпитализировали с гемартрозом правого локтевого и левого голеностопного суставов. Отмечался выраженный болевой синдром, ограничивавший движения ребенка и значительно снижавший качество его жизни. На купирование этого эпизода гемартроза затрачено 56 000 МЕ АИКК. Однако сохранялись болезненность и увеличение размеров левого голеностопного сустава, возникла контрактура правого локтевого сустава с выраженным ограничением движений до 80о при сгибании и 130о при разгибании. 

На фоне терапии гемартроза развилась инфекция мягких тканей в области подкожного порта, что снова потребовало госпитализации ребенка. Проведена АБТ, над портом сформировался келоидный рубец. 

Спустя 12 дней, также в июне 2019 года, случился очередной эпизод гемартроза левого локтевого сустава, на купирование которого потребовалось 40000 МЕ АИКК. 

Через 9 дней, в июле 2019 года, пациент госпитализирован с гемартрозом левого коленного сустава. Несмотря на интенсивную терапию и введение максимальных доз АИКК, гемартроз не удалось купировать до ноября 2019 года. Ребенок не мог опираться на левую ногу, ходить, с июля вынужден был передвигаться в инвалидной коляске. Состояние осложнилось выраженным болевым синдромом. При рентгенологическом обследовании обнаружен гемартроз обоих коленных суставов, больше слева (рис. 1). При осмотре отмечалась атрофия мышц голени и бедра слева. Развилась контрактура левого коленного сустава с ограничением движения в нем до 90о при сгибании и 140о при разгибании. В сентябре 2019 года на фоне кровотечения из лунок удаленных молочных зубов, несмотря на профилактическую терапию АИКК, развилась тяжелая постгеморрагическая анемия (Нb — 48 г/л), и ребенка экстренно госпитализировали для проведения массивной кровоостанавливающей терапии (АИКК, транексамовая кислота, эптаког альфа), трансфузии отмытых эритроцитов. Кровотечение удалось остановить. 

В связи с нарастающим ухудшением состояния ребенка, выраженной анемией на фоне кровотечений, повторяющимися гемартрозами, постоянным болевым синдромом и инвалидизацией, в декабре 2019 года пациент переведен на нефакторную терапию эмицизумабом. 

Пациент получил нагрузочную дозу 3 мг/кг в неделю подкожно в течение первых 4 недель терапии и затем был переведен на поддерживающий режим 1,5 мг/кг в неделю подкожно. Первые 6 инъекций проводились под контролем врача по  просьбе родителей для контроля за состоянием мальчика и обучения родителей технике подкожных инъекций. Сейчас родители пациента проводят инъекции самостоятельно в домашних условиях. 

На фоне профилактики эмицизумабом не зарегистрированно ни одного спонтанного кровотечения за 9 месяцев наблюдения (на момент написания статьи), без осложнений прошла смена двух молочных зубов. 

В апреле 2020 года проведено хирургическое удаление подкожного порта, инфильтрата мягких тканей и свищевого хода. 

Дополнительно для гемостаза назначена транексамовая кислота в дозе 1500 мг/сут. На третьи сутки после вмешательства в подмышечной области справа образовалась гематома около 3 см в диаметре. Назначен дополнительно эптоког альфа в дозе 4,8 мг каждые 12 часов с выраженным положительным эффектом, длительностью 7 дней до полного заживления и разрешения гематомы. 

У пациента полностью купировался болевой синдром и стало возможным проведение лечебной физкультуры. В результате удалось достичь разгибания коленного сустава до 160о . Сейчас ребенок ходит самостоятельно, не нуждается в инвалидной коляске. 

НЕФАКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ 

Ведение пациентов с тяжелой формой гемофилии А зачастую вызывает затруднения. Как показывает продемонстрированный случай, возможности факторной терапии ограничены, особенно у пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Факторная терапия больных с ингибиторной формой гемофилии А является малоэффективной, что ведет к повторяющимся кровотечениям, развитию тяжелой артропатии и инвалидизации. В представленном клиническом случае, несмотря на массивную факторную терапию, было поражено большинство крупных суставов с развитием контрактур, ограничением подвижности и постоянным болевым синдромом, возникали жизнеугрожающие кровотечения, ребенок большую часть года проводил в больнице. Течение заболевания привело к тяжелой инвалидизации и невозможности ходить в возрасте одиннадцати лет. 

Применение эмицизумаба позволило полностью остановить спонтанные кровотечения. У ребенка без осложнений прошла смена двух молочных зубов. Сам он отмечает отсутствие болевого синдрома, который постоянно беспокоил его ранее, не нуждается больше в инвалидном кресле, может посещать занятия ЛФК. Снижение бремени болезни позволило мальчику вернуться в школу и социально адаптироваться. 

Появление нефакторной терапии — новый этап лечения гемофилии А. Сегодня целью профилактической терапии является отсутствие спонтанных кровотечений. Внедрение эмицизумаба в широкую практику гематолога способствует достижению этой цели и снижению риска инвалидизации ребенка