Лечение трихомонадной инфекции: метронидазол или орнидазол?

Урогенитальный трихомониаз (УТ) — наиболее распространенная инфекция, передаваемая половым путем (ИППП). Основными рекомендуемыми препаратами для ее лечения на сегодняшний день являются метронидазол и орнидазол. Но какое из этих антипротозойных средств предпочтительнее? Проведем сравнительный анализ, основываясь на результатах клинических исследований.

Урогенитальный трихомониаз (УТ) вызывается Trichomonas vaginalis — одноклеточным анаэробом из отряда простейших класса жгутиковых. Особенностью клинического течения болезни является торпидность с частым вовлечением в патологический процесс различных отделов мочеполовой системы. В связи с этим нередко возникают осложнения: у мужчин это везикулиты, купфериты, стриктуры уретры и простатиты; у женщин — цервициты, вестибулиты; у лиц обоего пола — циститы и активизация хронического пиелонефрита.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ТРИХОМОНАДНОЙ ИНФЕКЦИИ

По данным официальной статистики на протяжении последних десятилетий трихомонадная инфекция в Российской Федерации является лидирующей по заболеваемости среди ИППП. При этом частота бактериальных поражений за этот же период снижется, однако трихомониаз остается наиболее распространенной в данной группе нозологией, сопоставимой по количеству выявленных случаев со всеми другими вместе взятыми. Так, в Новосибирске за период 2001–2005 гг. ежегодно регистрировалось 623–686 случаев УТ на 100 тыс. населения. В 2004 г. заболеваемость им превышала показатели для сифилиса, гонореи и урогенитального хламидиоза соответственно в 10,7, 9,7 и 6,2 раза. При этом среди жителей Новосибирска уровень заболеваемости трихомониазом в 2019 г. был более чем в 3 раза выше общероссийского (табл. 1). Отмечаются отчетливые гендерные различия среди зарегистрированных больных с УТ: женщины инфицированы значительно чаще мужчин (в 1,8 раза).

Первичными очагами поражения являются мочеиспускательный канал, у женщин — также и влагалище. Попадая в урогенитальный тракт, T. vaginalis распространяется по слизистой оболочке, имеющей биопленку, которая состоит из различных микроорганизмов (сапрофиты, условно-патогенные, патогенные). Поэтому в 70–80 % случаев УТ протекает в ассоциации с другими ИППП. Чаще всего регистрируются трихомонадно-гонококковая, трихомонадно-бактериальная (с участием Enterococcus spp., Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis), а также трихомонадно-микотическая инфекции. Важно, что T. vaginalis способна фагоцитировать различные более мелкие микробы (включая иных возбудителей ИППП) и служить резервуаром для сопутствующей флоры.

АССОЦИАЦИИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИППП

На сегодняшний день наблюдается неуклонная тенденция к возникновению сочетанных инфекций, что существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Наиболее вероятная причина формирования коинфекций — неэффективность противомикробной терапии. Неправильный выбор препарата и/или его дозы, несоблюдение больным режима приема (низкая комплаентность) обычно приводят лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса.

Согласно данным многих авторов хламидии, вирусы, уреа- и микоплазмы практически не встречаются в качестве моновозбудителей воспалительных заболеваний гениталий (ВЗГ) и, как правило, входят в состав сложных микробных ассоциаций. Так, в Москве микст-формы выявлены в 52 % случаев, из них более 1/3 (34,3 %) пред‑ ставляли собой сочетание 3 и более патогенов. Среди популяции больных с ВЗГ общая распространенность урогенитального хламидиоза составила 23,1 %, уреа- и/или микоплазмоза — 11,5 %, вирусных поражений — 3,2 %; кандидоз половых органов отмечен в 33,1 % наблюдений. Поэтому вследствие внутритрихомонадной персистенции Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis и другие бактерии становятся недосягаемыми для антибиотиков, поскольку последние не проникают в фагосомы.

Для сравнения: в недавнем исследовании (Южная Корея) среди женщин с соответствующими жалобами мультиплексный ПЦР‑анализ выявил, что 91,7 % пациенток с наличием T. vaginalis были инфицированы 2 и более агентами; после преобладающей по частоте Mycoplasma hominis следовали Ureaplasma urealyticum и C. trachomatis. В США при популяционном скрининге женщин, инфицированных T. vaginalis, коинфекция с Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae отмечалась в 7,8 и 2,7 % случаев соответственно.

Таким образом, анализ существующих в разных регионах мира (!) тенденций свидетельствует о том, что значительная часть инфекционной патологии мочеполового тракта является сочетанной. Поэтому в случаях предполагаемой коинфекции диагностика и лечение должны носить комплексный характер.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ИППП

В отношении ИППП приоритетными являются прямые методы исследования. При выявлении T. vaginalis применяются культуральная диагностика и полимеразная цепная реакция (ПЦР), включенные в Федеральные клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) по ведению больных с ИППП. Микроскопия используется только у определенных категорий пациентов: например, для установления наличия гонококковой инфекции у мужчин или трихомонадной у женщин с клинически выраженными симптомами (в последнем случае предпочтение отдается приготовлению влажного (нативного) мазка).

С целью верификации диагноза трихомониаза, гонореи, урогенитального хламидиоза, микоплазменной, папилломавирусной инфекций определение содержания антител к возбудителю методом иммуноферментного анализа (ИФА) не рекомендуется, так как при этом не определяется период «серологического окна», когда иммунный ответ на внедрение патогена еще не развился. В то же время обнаруживаемые АТ могут быть свидетельством ранее перенесенного, а не активного процесса. Соответствующие же тест-системы нередко не обладают высокими чувствительностью и специфичностью, что не позволяет избежать ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Выявление антител при ИППП может быть целесообразно только в ходе проведения эпидемиологических исследований и при установлении этиологии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ).

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИППП

Для лечения многих ИППП установлены определенные классы антибиотиков. Внутри них уже определены оптимальные представители, являющиеся рекомендуемыми средствами в терапии этих инфекций c позиций доказательной медицины. Современными рекомендациями по лечению ИППП Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) для перорального и парентерального применения при трихомонадной инфекции одобрены метронидазол и тинидазол. В российских клинических рекомендациях дополнительно значится орнидазол.

К сожалению, популярный среди врачей метронидазол имеет ряд существенных недостатков. Он вызывает множество побочных эффектов: тошноту, неприятный металлический привкус во рту, диарею, осложнения со стороны центральной и периферической нервной системы. Во время лечения пациенту запрещается принимать алкоголь ввиду очень высокого риска развития тетурамоподобной реакции (спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу). Однако главной уязвимостью является возникновение устойчивости к препарату со стороны трихомонад. Так, за последние годы описано более 100 устойчивых к действию метронидазола штаммов T. vaginalis в США и 20 — в Европе. В Финляндии 3 из 5 изученных штаммов были метронидазол-резистентными, причем, как считают эксперты, один из них был завезен из России.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТРОНИДАЗОЛА И ОРНИДАЗОЛА

Современным и эффективным антипротозойным средством является орнидазол (Тиберал^®). Исследования, проведенные в РФ и на Украине, выявили лучшие показатели его назначения по сравнению с метронидазолом. В Новосибирске терапия этими препаратами проводилась у мужчин с УТ в виде моноинфекции. Клиническая эффективность метронидазола составила 57,6%, орнидазола — 94,5 % (p <0,001), а микробиологическая — 77,1 и 98,2 % соответственно (p <0,001). Среди пациентов Уфы показатели клинической эффективности метронидазола и орнидазола были равны 63,2 и 94,9 %, микробиологической — 78,9 и 97,4 %. Сходные результаты получены и на Украине: терапевтический эффект лечения трихомониаза в группе пациентов-мужчин составил 67,8 % при приеме метронидазола и 92,3 % — орнидазола. Отечественные авторы также отмечают высокий процент излеченности последним хронической трихомонадной инвазии у больных с микст-хламидийной мочеполовой инфекцией (клинической в 88,9 % и бактериологической в 83,3 % случаев соответственно при наблюдении на протяжении 2 нед после окончания терапии).

Предпринимались попытки использовать орнидазол однократно по 1, 2 и 5 г у страдающих неосложненным трихомониазом. Лечение было эффективным (95–100 %), однако часто отмечались выраженные побочные эффекты применения доз свыше 1 г. В другом исследовании 59 женщинам с трихомонадным вагинитом препарат назначали в однократной дозе 0,5, 1 и 1,5 г. Микробиологическая эффективность через 1 нед составила 65, 95 и 100 %, а спустя 1 мес. — 45, 85 и 100 % соответственно. При этом побочные действия отмечали 23,6 % пациенток.

Тем не менее важно помнить, что частое отсутствие клинических признаков или их минимальная выраженность не позволяют достоверно определить сроки инфицирования; довольно сложно исключить и поражение T. vaginalis парауретральных желез, простаты и т.д. Исходя из этого рекомендуется использование орнидазола по 500 мг 2 раза/сут курсами по 5–10 дней.

В соответствии со сравнительными данными Когана Б.Г. и соавт. (1999) терапевтический эффект при лечении УТ у мужчин составил 67,8 % для приема метронидазола и 92,3 % — орнидазола. Согласно результатам другого аналогичного исследования клиническая и микробиологическая эффективность метронидазола в терапии этого заболевания у пациентов мужского пола были равны 57,6 и 77,0 %, орнидазола (Тиберал^®) — 94,5 и 98,2 % соответственно (Хрянин А.А., 2006) (табл. 2).

При этом, как отмечалось, в группе получавших метронидазол у 59,0 % во время лечения были побочные реакции (горький металлический привкус во рту, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области), а у 42,4 % через 1–2 нед после окончания терапии сохранялись клинические проявления (дискомфорт в уретре и незначительные слизистые выделения из нее) (рис.).

В некоторой степени менее удачные результаты назначения метронидазола следует расценивать как следствие развития устойчивости к нему, поскольку данное средство не одно десятилетие используется во врачебной практике при самых различных нозологических формах: Helicobacter pylori-ассоциированных гастрите и/или язвенной болезни 12-перстной кишки; протозойных инфекциях (амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, урогенитальный трихомониаз); заболеваниях, вызываемых Bacteroides spp.; бактериальном вагинозе (БВ); периоральном дерматите; алкоголизме и др. На сегодняшний день в России зарегистрировано около 50 различных наименований лекарственных препаратов, содержащих метронидазол. Нельзя не учитывать, что самолечение и нередко необоснованное применение таких медикаментов могли привести к формирова‑ нию резистентных штаммов T. vaginalis.

По данным Schmid G.P. и соавт. (2001) 5 % клинических изолятов T. vaginalis в той или иной степени устойчивы к действию метронидазола. При этом DuBouchet L. и соавт. (1998) установили, что местная терапия УТ с его помощью неэффективна. Кисина В.И. (2001; 2003; 2011; 2018) критически высказывается в отношении только местного применения метронидазола при лечении этого заболевания, так как концентрация препарата не достигает терапевтического уровня в органах-мишенях и эффективность его значительно ниже, чем при системном использовании.

В исследовании Inceboz T. и соавт. (2003) была установлена более высокая по сравнению с метронидазолом эффективность орнидазола in vitro в отношении трофозоитов T. vaginalis по показателям минимальной ингибирующей (МИК) и минимальной летальной концентрации (МЛК). МИК определяли как наименьшее количество препарата, при котором не отмечалось подвижности T. vaginalis, а МЛК — как дозу, при которой вообще не происходило роста колоний на фоне добавления живых бактерий в питательную среду. Оказалось, что при одинаковой концентрации вещества (50 мг/мл) значительно бо́льшая доля трофозоитов теряет подвижность или погибает в случае добавления орнидазола. Еще одним преимуществом орнидазола (Тиберал^®) перед метронидазолом является больший период полувыведения (12,4 и 8,4 часа соответственно), что позволяет дольше сохранять высокое содержание активного вещества в крови и органах-мишенях, благодаря чему уменьшается кратность приема.

Таким образом, орнидазол (Тиберал^®) обладает более выраженной противотрихомонадной активностью, чем метронидазол. Важное преимущество применения орнидазола — низкая частота побочных явлений, что позволяет отдавать ему предпочтение в лечении урогенитального трихомониаза.