Место препаратов сульфонилмочевины в управлении сахарным диабетом 2 типа

С таким докладом в конце ноября 2021 года на Всероссийской онлайн-конференции «Жизнь с сахарным диабетом от 0 до 100» выступила профессор О.М. СМИРНОВА. Ольга Михайловна напомнила, что в 2022 году исполняется 80 лет с открытия гипогликемизирующих свойств препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), и рассказала о том, с какими итогами подходит эта группа лекарств к своему юбилею.

В основе развития сахарного диабета (СД) 2 типа лежат три ключевых нарушения:

• резистентность к действию инсулина;
• измененный ответ печени на инсулин, не приводящий к остановке глюконеогенеза;
• сниженная продукция инсулина β-клетками поджелудочной железы. 

При этом даже при уже развившейся резистентности периферических тканей к инсулину диабет не начнется, если продукция этого гормона еще не нарушена. В лечении СД 2 типа сегодня применяются 8 лекарственных групп. Однако лишь 2 из них — ПСМ и инкретины (агонисты глюкагоноподобного пептида [аГПП‑1] и ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 [ДПП‑4]) относятся к так называемым секретагогам, которые стимулируют секрецию инсулина. В 2021‑м году мы отметили 100‑летие открытия инсулина, а в 2022‑м будем отмечать 80 лет установления гипогликемизирующих свойств ПСМ. В наши дни применяются только препараты сульфонилмочевины второго поколения. Они сопоставимы по эффективности с препаратами первой генерации, однако действуют в меньших дозах и обладают лучшим профилем переносимости. 

Механизм действия ПСМ, с помощью которого они стимулируют секрецию инсулина β-клетками, основан на закрытии расположенного на их мембранах АТФ-зависимого калиевого канала (КАТФ), получившего также название рецептора сульфонилмочевины. Первый этап данного процесса — проникновение глюкозы в β-клетку. Так активируется ряд биохимических реакций с ключевым участием АТФ, итогом которых становится готовность КАТФ к взаимодействию с ПСМ. Затем канал закрывается. Электрический потенциал между наружной и внутренней поверхностью клеточной мембраны меняется. Это приводит к открытию вольтажзависимого кальциевого канала и поступлению кальция внутрь клетки. Под его влиянием и начинается секреция инсулина путем экзоцитоза. В 2009–2011 годах группа японских ученых под руководством Сусумо Сейно установила, что для глюкозоиндуцированной секреции инсулина β-клетками необходим и сигнальный путь на основе белка Epac2A/ Rap1. Этот белок, напрямую активируемый циклическим АМФ, обладает высокой активностью в обмене гуаниновых нуклеотидов. Различные ПСМ стимулируют секрецию инсулина не только через КАТФ-зависимый канал, но и путем активации белка Epac2. И лишь один препарат из этой группы — гликлазид (Диабетон МВ производства компании «Сервье», Франция), специфически связываясь с рецептором сульфонилмочевины, не взаимодействует с Epac2, что выделяет его на фоне других ПСМ. Столь важная особенность фармакологического действия обусловливает ключевое отличие эффектов Диабетона МВ от других ПСМ. На фоне терапии данным препаратом заметно снижается риск развития гипогликемий. 

ОПРАВДАННЫЙ ВЫБОР 

В 2018 году был опубликован беспрецедентный по обширности метаанализ под названием «Имеют ли еще место в клинической практике ПСМ?» Он включал 628 рандомизированных клинических исследований, в которых участвовали свыше полумиллиона (575 734) пациентов. Сравнивались как различные группы противодиабетических препаратов, так и лекарственные средства (ЛС) внутри этих групп по важнейшим позитивным и нежелательным эффектам. В одном из разделов метаанализа, где обсуждались результаты 26 рандомизированных клинических исследований (РКИ) при участии 6965 пациентов, сопоставлялась частота гипогликемий при лечении разными ПСМ. При этом было доказано, что Диабетон МВ реже вызывает гипогликемии, чем все остальные ПСМ (глибенкламид, глимепирид, глипизид и др.). Метаанализ также продемонстрировал отсутствие достоверных различий по показателям общей или сердечно-сосудистой смертности и снижению уровня HbA1с при приеме различных ПСМ, а также между ПСМ и другими ЛС, участвовавшими в сравнительном анализе, а именно метформином, инсулинами, ингибиторами иДПП‑4, аГПП‑1, тиазолидиндионами, меглитинидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ‑2). Авторы метаанализа пришли к следующим выводам. После 60 лет клинического применения и исследований преимущества и недостатки ПСМ хорошо известны. Препараты сульфонилмочевины зарекомендовали себя как эффективные ЛС длительного применения без избыточного влияния на массу тела. Доступность и приемлемая цена, эффективность и безопасность делают ПСМ оправданным выбором для большинства пациентов с СД в любой системе здравоохранения. 

«ВЕТЕРАН» ВПЕРЕДИ 

«Еще одно весьма красноречивое сравнительное исследование доказало, что один из „ветеранов“ противодиабетического лечения, ПСМ, по многим качествам не уступает, а по некоторым даже превосходит появившиеся уже в XXI веке инновационные средства», — заявила Ольга Михайловна. Работа проводилась в Великобритании в условиях реальной клинической практики по базе данных пациентов из учреждений первичного звена здравоохранения в 2010–2019 годах. Сравнивались эффективность и безопасность гликлазида МВ и препарата из группы иДПП‑4 ситаглиптина в качестве терапии второй линии в дополнение к лечению метформином у пациентов с неконтролируемым СД 2 типа. По одной из конечных точек исследования, времени до снижения уровня HbA1с более чем на 1 %, гликлазид МВ заметно опередил ситаглиптин. Это случилось примерно через год после начала лечения. Вероятность подобного уменьшения HbA1с оказалась на 11 % выше для гликлазида МВ, чем для ситаглиптина. А вот по сохранению эффективности на долгосрочном этапе и постоянству в терапии, которые оценивались как время лечения препаратом до прекращения его приема, перевода на новое гипогликемизирующее средство или добавления нового ЛС, гликлазид МВ и ситаглиптин практически не отличались. Итак, в течение 9 лет для многих тысяч английских пациентов гликлазид МВ оставался надежным, безопасным и незаменимым средством поддержания гликемического контроля. Также результаты этого исследования позволили аргументированно возразить тем диабетологам, которые хотели бы ограничить широкое клиническое применение ПСМ из-за якобы часто вызываемых ими гипогликемий. Общая частота гипогликемий и частота их тяжелых эпизодов на фоне лечения гликлазидом МВ и ситаглиптином достоверно не отличались. Причем их количество для первого из препаратов оказалось буквально ничтожным. Например, всего четыре случая тяжелых гипогликемий на 3201 пациента в год. Авторы пришли к выводу, что гликлазид МВ — более эффективный сахароснижающий препарат по сравнению с ситаглиптином. При этом оба средства характеризуются похожими уровнями частоты развития гипогликемии, сохранения эффективности на долгосрочном этапе и постоянства в терапии. 

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ 

По данным Камлеша Кхунти, профессора Университета Лестера (Великобритания), около 80 % больных СД 2 типа проживают в странах с низким или средним уровнем дохода на душу населения, где ПСМ, наряду с метформином, играют ключевую роль в борьбе с диабетом, так как отличаются более низкой стоимостью. Значит ли это, что в странах с более богатой медициной ПСМ отступили на второй план? Нет! В странах с одними из самых благополучных систем здравоохранения в мире — США, Великобритании и Нидерландах — и сегодня ПСМ получают многие больные диабетом (31, 45 и 47 % соответственно). По мнению профессора Кхунти, гликлазид МВ отвечает всем требованиям к современным пероральным гипогликемизирующим препаратам. Это средство не влияет на апоптоз β-клеток, имеет низкий риск гипогликемий, практически не изменяет вес тела, безопасно для кардиологических больных и пациентов с диабетической нефропатией. В заключение доклада профессор Смирнова напомнила, что Диабетон МВ (60 мг) — это единственный из всех применяющихся в РФ гипогликемизирующих препаратов, в инструкции к которому указано, что путем интенсивного гликемического контроля возможно его использование для профилактики микрои макрососудистых осложнений СД 2 типа — снижения риска нефропатий, ретинопатий, инфаркта и инсульта