Среди причин нарушений нервно-психического и физического развития детей выделяют группу наследственных болезней, связанных с нарушением структуры и функции митохондрий. Митохондриальные заболевания (МЗ) отличаются прогрессирующим течением, тяжелыми проявлениями с поражением многих органов и систем.

РЕДКИЕ, НО ЧАСТЫЕ

МЗ относятся к редким (орфанным) заболеваниям (1:5000 населения), но считаются самой частой причиной нейрометаболических расстройств у детей. Около 15 % педиатрических пациентов с задержкой психомоторного развития и миопатией неустановленного генеза, по-видимому, страдают этой патологией.

Важной вехой в понимании природы МЗ стало обнаружение в 1963 г. экстраядерной ДНК, расположенной в митохондриях и кодирующей 2 рибосомальные и 22 транспортные РНК, а также 13 субъединиц ферментных комплексов электронно-транспортной цепи (рис. 1). Появились даже термины "митохондриальные миопатии" и "энцефаломиопатии" для обозначения данной группы болезней; сформировалось представление о том, что генетическую основу МЗ составляют мутации митохондриальной ДНК (мтДНК).

                                                                                                                                  Рис.1. Схема строения митохондриальной ДНК

По мере накопления клинических наблюдений и данных молекулярно-генетического исследования стало очевидным, что:

• значительная часть форм митохондриальной патологии (особенно у детей) обусловлены дефектами не мтДНК, а ядерной ДНК;
• термины "миопатия" и "энцефаломиопатия" не отражают мультиорганного характера поражения, свойственного многим формам данной патологии, что привело к появлению формулировки "системное митохондриальное заболевание".

ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ

По типу наследования МЗ делят на две большие группы: связанные с мутациями мтДНК или ядерной ДНК (рис. 2).

Рисунок 2. Классификация митохондриальных заболеваний, основанная на генетических данных

По типу генетического дефекта митохондриально-кодируемых состояний различают заболевания, обусловленные делецией (может сочетаться с дупликацией) и точковой мутацией мтДНК.

Точковая мутация ведет к снижению активности отдельного митохондриального гена, кодирующего субъединицу дыхательного комплекса, транспортную или рибосомальную РНК.

Делеция сопровождается нарушением функционирования нескольких генов (в зависимости от ее локализации и размера). Дефекты мтДНК, представленные крупными делециями, сочетающимися с дупликациями (более 120 вариантов), в родословных встречаются спорадически и не наследуются.

Точковые мутации мтДНК (известно более 300 вариантов) наследуются с высоким риском, строго по материнской линии (митохондриальное, материнское, или цитоплазматическое наследование). А вот риск наследования точковой митохондриальной мутации от отца отсутствует. Ведь именно материнская яйцеклетка, содержащая около 200 тысяч митохондрий, служит главным их источником для организма ребенка.

Каждая митохондрия содержит несколько копий мтДНК, а каждая клетка организма — от нескольких сотен до нескольких десятков тысяч (в зависимости от ткани) копий митохондриального генома. Клинические проявления патогенетически значимых дефектов генов мтДНК в большой степени зависят от уровня гетероплазмии — процентного соотношения мутантной и нормальной ("дикого" типа) мтДНК, а также от чувствительности данного органа или ткани к энергодефициту.

Значительная часть МЗ связаны с дефектами генов ядерной ДНК, число которых предположительно достигает 1500. Ядерные гены кодируют большинство полипептидов электронно-транспортной цепи, рибосомальные белки и ферменты биосинтеза коэнзима Q₁₀, обеспечивают биогенез митохондрий, контролируют состояние их внутренней мембраны, процессы репликации и транскрипции самой мтДНК и др. С дефектами ядерной ДНК связано не менее половины случаев МЗ у взрослых и до 80 % у детей. Наследуются МЗ с дефектами ядерных генов преимущественно аутосомно-рецессивно, реже — Х-сцепленно или аутосомно-доминантно.

ОСНОВА ПАТОГЕНЕЗА

Ее составляют нарушения энергетического обмена, важнейшие этапы которого происходят в митохондриях. Главные функции этих субклеточных структур заключаются в утилизации и накоплении энергии органических веществ, генерации и регулировании реактивных форм кислорода, регулировании содержания ионов кальция в цитоплазме и органеллах, инициации апоптоза. Дефекты указанных путей обмена имеют тяжелые последствия для организма — нарушается работа всей системы тканевого дыхания, изменяется окислительно-восстановительное состояние клеток, в митохондриях и цитоплазме накапливаются редуцирующие эквиваленты, что ведет к лактатацидозу, из-за него резко страдает деятельность клеток и тканей в целом.

Как правило, МЗ имеют прогрессирующее течение. Специфический симптомокомплекс может проявиться не сразу после манифестации начальных признаков, что создает трудности для ранней диагностики. Хотя и редко, но все же встречаются формы с благоприятным течением и даже обратным развитием симптоматики: доброкачественная младенческая миопатия, некоторые варианты оптической нейропатии Лебера.

При большинстве форм МЗ в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы. Клинические проявления обусловлены поражением нервной и мышечной систем: респираторный и нейродистресс-синдром, нарушение психомоторного развития, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром, инсультоподобные состояния.

У детей раннего возраста в 60-75% случаев отмечается неспецифическая симптоматика со стороны ЦНС и мышечной системы — энцефаломиопатия. При этом на МРТ головного мозга обнаруживаются признаки задержки миелинизации, церебральная и мозжечковая атрофия, изменение сигнала от подкорковых структур или диффузные изменения по типу лейкодистрофии. Не менее чем у 50 % больных поражаются сердце, печень, почки, зрение и слух, эндокринная система, ЖКТ. Всего же выделяют более 30 симптомокомплексов (клинических фенотипов) МЗ.

Дебютируют эти заболевания с рождения до взрослого периода: примерно в 50 % случаев — в первые месяцы жизни, в том числе в период новорожденности, в 25 % — после 1,5-2 лет и еще в 25 % — у подростков и взрослых.

Рано манифестируют младенческая (неонатальная) энцефаломиопатия (или врожденный лактатацидоз), подострая некротизирующая энцефаломиопатия Ли, младенческая (неонатальная) энцефалокардиомиопатия, младенческая энцефалогепатопатия (или гепатоцеребральный синдром), синдром Пирсона и др.

После полутора лет появляются признаки болезни Альперса-Хутенлочера, синдромов митохондриальной миопатии с деплецией мтДНК, лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола и спинного мозга и повышенным уровнем лактата по данным спектроскопии (LBSL) и др.

В старшем возрасте манифестируют прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра, мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия, оптическая нейропатия Лебера и др.

Возраст дебюта "классических" митохондриальных синдромов MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные состояния), MERRF (миоклонус-эпилепсия, "рваные" красные мышечные волокна), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит) вариабелен — от 2 до 65 лет.

Таблица 1. Характеристика форм митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями ядДНК и манифестирующих в детском возрасте (старше 2 лет)

Таблица 2. Характеристика форм митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями ядДНК и манифестирующих у подростков и взрослых

СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

Они связаны с разнообразием клинических проявлений, их сходством с симптомокомплексами, наблюдающимися при заболеваниях другого генеза (лейкодистрофиях, врожденных миопатиях, болезнях соединительной ткани, органических ацидуриях, дефектах обмена жирных кислот). Невозможно выделить специфичный биохимический маркер, однозначно указывающий на МЗ. При обследовании детей используются:

• Анализ генеалогических данных.
• Изучение анамнеза, в том числе и перинатального.
• Клиническое обследование с оценкой физического развития, соматического и неврологического статуса, состояния эндокринной системы и органов чувств.
• Функциональная и нейрорадиологическая диагностика: ЭКГ, Эхо-КГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга и др.
• Клинические анализы крови и мочи, определение кислотно-щелочного состояния.
• Биохимия крови с определением общего белка, альбумина, глюкозы, аммиака, КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ, лактата, пирувата, мочевой кислоты, аминокислот, свободного карнитина, ацилкарнитинов, FGF21.
• Определение глюкозы, амино- и органических кислот в моче.
• Молекулярно-генетическая диагностика (в зависимости от клинического симптомокомплекса) — анализ частых мутаций мтДНК, секвенирование мтДНК, выявление деплеции мтДНК, анализ мутаций отдельных генов ядерной ДНК, полноэкзомное секвенирование ядДНК.

Генетическая верификация наследственного заболевания строго необходима во избежание диагностических ошибок. Идентификация генного дефекта важна для медико-генетического консультирования семьи с тяжело больным ребенком с последующей пренатальной диагностикой и профилактикой повторных случаев МЗ в семье. Точная диагностика дает основание для назначения таргетной терапии.

Молекулярно-генетическое подтверждение — заключительный этап диагностики. Задача клинициста — не только установить митохондриальную природу болезни и ее конкретную клиническую форму, но и выявить генный дефект. Например, энцефаломиопатия Ли может быть обусловлена мутациями более 20 генов ядерной ДНК, а также генами мтДНК.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Эффективное лечение этих тяжелых заболеваний недостаточно разработано. Стратегия терапии митохондриальных болезней заключается в повышении эффективности биологических процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Больным назначают комплексное лечение, включающее диетотерапию (уменьшение квоты углеводов в пищевом рационе) и лекарства, влияющие на разные этапы энергетического метаболизма. Используемый комплекс препаратов получил ироническое название "митохондриальный коктейль", но в большинстве случаев, по мнению специалистов международного Общества митохондриальной медицины (Mitochondrial Medical Society), такой способ терапии демонстрирует более высокий положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Список литературы находится в редакции