Т-регопатии, или синдромы иммунной дисрегуляции,— это комбинированные первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС), обусловленные нарушением механизмов аутотолерантности из-за дефекта супрессорной функции Т-регуляторных лимфоцитов с развитием тяжелых мультиорганных аутоиммунных и инфекционных осложнений, а также высоким риском появления опухолей. Описано более 10 молекулярно-генетических дефектов, характерных для группы Т-регопатий, наиболее яркие из которых — IPEX-синдром, а также дефициты CTLA4 и LRBA.

КЛЮЧЕВОЙ ФАКТОР

Ключевым транскрипционым фактором для дифференцировки Т-регуляторных лимфоцитов служит белок FOXP3. Мутации в одноименном гене приводят к Х-сцепленному синдрому иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked, IPEX-синдром). В последнее десятилетие доказана и изучена критическая роль молекулы CTLA4 рецепторного аппарата Т-лимфоцитов (в том числе Т-регуляторных) в реализации контроля периферической толерантности. Молекула CTLA4 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и T-регуляторных лимфоцитах, ограничивая иммунный ответ путем связывания с лигандами CD80/86 на антиген-презентирующих клетках (АПК), а также путем клеточно-опосредованной супрессии с участием T-регуляторных лимфоцитов. Было показано, что мутация в гене CTLA4 приводит к нарушению супрессорной функции T-регуляторных клеток in vivo и in vitro. Важная роль данной молекулы продемонстрирована в опытах на CTLA4-нокаутированных мышах, у которых стремительно развивалась фатальная лимфоцитарная инфильтрация органов. В 2012 году описаны истории болезни пяти пациентов с клиническими признаками иммунной дисрегуляции со снижением экспрессии CTLA4, но без мутации в соответствующем гене. Оказалось, что вторичный дефицит данного рецептора вызван дефектом его регуляторного белка LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor — липополисахарид-чувствительный якорный белок), обусловленным аутосомно-рецессивно наследуемыми мутациями в гене LRBA (рис. 1).

LRBA—белок из семейства протеинов гомологичного плекстрина и дипептида аспарагиновой кислоты с триптофаном, связанным с развитием синдрома Чедиака-Хигаси (pleckstrin homology-beige and Chediak-Higashi-tryptophan aspartic acid dipeptide, PH-BEACH-WD40). Данный белок экспрессируется в гемопоэтических, нервных и других клетках. Ген LRBA расположен на 4q31.3, содержит 57 экзонов и кодирует белок, состоящий из 2851 аминокислотных остатков. LRBA регулирует экспрессию CTLA4 на Т-регуляторных и активированных Т-лимфоцитах посредством взаимодействия с цитоплазматическим участком этого белка, замедляя его деградацию в лизосомах (рис. 1). Дефект белка LRBA приводит к массивной деградации CTLA4, а ингибирование лизосомальной деградации в клетках с дефектом LRBA восстанавливает уровень экспрессии CTLA4.

ПРИЗНАКИ ДЕФИЦИТА LRBA

Для дефицита LRBA характерен IPEX-подобный фенотип заболевания. При этом у пациентов (как правило, с раннего возраста) возникает энтеропатия с атрофией ворсинок и лимфоцитарной инфильтрацией слизистой оболочки кишечника по типу гиперплазии мукоз-ассоциированной лимфоидной ткани (МАЛТ) с развитием диффузного колита, а также поражение легких по типу интерстициальной лимфоцитарной болезни (ИЛБЛ). Реже наблюдаются аутоиммунные эндокринопатии, сахарный диабет (СД) 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, а также ревматоидный артрит, псориаз, увеит, миастения гравис и др. К гематологическим проявлениям дефицита LRBA относят лимфопролиферативный синдром и аутоиммунные цитопении (гемолитическую анемию, тромбоцитопению и нейтропению). ИЛБЛ как аутоиммунное/иммунное осложнение ПИДС впервые описана менее 10 лет назад у взрослых пациентов с общей вариабельной недостаточностью. Особенно часто (до 52% случаев) это осложнение встречается в группе иммунной дисрегуляции, в том числе у детей. ИЛБЛ развивается из-за патологической фолликулярной гиперплазии бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани или диффузного лимфоцитарного повреждения интерстиция. Это приводит к прогрессивной потере функции легких, сокращая продолжительность жизни пациента.

ИЛБЛ представлена тремя патоморфологическими формами: фолликулярный бронхиолит (ФБ), нодулярная лимфоидная гиперплазия (НЛГ) и лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП), — но зачастую носит смешанный характер. Каждая форма имеет четко очерченные рентгенологические симптомы и гистологическую картину. Так, очаги консолидации по типу матового стекла или симптом «хлопкового куста в почках» характерны для фолликулярного бронхиолита, крупные саркоидоподобные гранулемы— для нодулярной лимфоидной гиперплазии (за счет активной пролиферации В-лимфоцитов герминативных центров), а диффузные интерстициальные изменения — для лимфоцитарной интерстициальной пневмонии ввиду активной инвазивной Т-клеточной инфильтрации.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

При дефиците LRBA возникают гипогаммаглобулинемия или дисгаммаглобулинемия (за счет значимого повышения IgМ), снижение общего пула CD3+ и CD4+ T-лимфоцитов, а также Treg-лимфоцитов, повышение числа фолликулярных Т-лимфоцитов, возможно уменьшение количества NK-клеток. Со стороны В-лимфоцитов отмечается умеренно выраженная общая CD19+ лимфопения с заметным дефицитом переключенных B-лимфоцитов памяти. Патогномонично снижение/отсутствие экспрессии LRBA и CTLA4.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ОПЦИИ

С учетом комбинированного иммунодефицита проводится профилактическая противомикробная и заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ). Лечение классическими иммуносупрессивными препаратами (глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, мофетила микофенолат) не дает полного контроля над заболеванием и нередко сопровождается множественными побочными эффектами, в том числе увеличивает риск инфекционных осложнений. Самой перспективной терапевтической опцией при дефиците LRBA считается применение абатацепта в качестве аналога естественного индуктора иммунологической толерантности. Препарат представляет собой химерное гуманизированное моноклональное антитело (Fc участок иммуноглобулина G1 плюс внеклеточный домен CTLA4). По данным крупных когортных исследований, абатацепт позволяет эффективно купировать симптомы заболевания, включая ИЛБЛ, в более чем половине случаев. Клинический эффект и полная ремиссия быстрее всего достигались при использовании высоких доз препарата (20 мг/кг 1 раз в 2 недели). При тяжелом течении заболевания прибегают к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Девочка А., 8 лет, 2013 г.р., впервые поступила в отделение иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в 3 года для исключения ПИД. С двух месяцев — рецидивирующий фурункулез, отит, пневмонии. В 1 год 8 месяцев у ребенка развились тяжелый лимфопролиферативный синдром (печень +5 см, селезенка +7 см из-под края реберной дуги, лимфаденопатия), трехростковая цитопения (нейтропения — 0,1 х 109/л, тромбоцитопения — 47 х 109/л, анемия — гемоглобин 70 г/л) и хронический диарейный синдром без доказанного инфекционного агента. При поступлении в отделение иммунологии отмечался выраженный бронхолегочный синдром с дыхательной недостаточностью 1–2-й степени (кашель, инспираторная одышка, разнокалиберные хрипы, снижение сатурации до 93 %), гепатоспленомегалия, энтеропатия. Лабораторно обнаружены трехростковая иммунная цитопения (кумбс-позитивная гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения), дисгаммаглобулинемия (повышение IgМ до 5,1 г/л на фоне глубокого снижения IgA и IgG), дефицит цитотоксических лимфоцитов (CD8+), NK-клеток, В-лимфоцитов памяти, Т-регуляторных лимфоцитов, TREC и отсутствие KREC (эксцизионные кольца, они же круги иссечения рекомбинации Т- и В-клеточных рецепторов — TCR/BCR rearrangement excision circles — маркеры нормального созревания Т- и В-клеточного рецепторов) (табл. 1). При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки и брюшной полости в паренхиме легких выявлены субсантиметровые инфильтративные очаги по типу матового стекла (симптом «хлопкового куста в почках») на фоне диффузного поражения интерстиция, а также лимфаденопатия внутригрудных лимфоузлов и признаки гепатоспленомегалии. Микробиологическое исследование бронхоальвеолярного лаважа причинно-значимого патогена, обусловливающего имеющиеся легочные изменения, не выявило.

По совокупности клинических и рентгенологических симптомов заподозрена интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких. Гистологическое исследование проведенной биопсии легкого подтвердило наличие ИЛБЛ смешанного характера—комбинации фолликулярного бронхиолита за счет пролиферации CD20+ В-лимфоцитов и лимфоцитарной интерстициальной пневмонии с умеренной Т-клеточной инфильтрацией интерстиция (CD3+). При фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) и колоноскопии также выявлено иммунное поражение различных отделов ЖКТ: язва луковицы 12-перстной кишки, эрозивный бульбит, терминальный илеит, диффузный лимфофолликулярный колит с множеством апоптотических телец, криптабсцессов, криптитом.

На основании совокупности данных был заподозрен ПИДС с IPEX-подобным фенотипом. Молекулярно-генетическое исследование с использованием секвенирования нового поколения (NGS, иммунологическая панель) обнаружило мутацию в гене LRBA c.1359G>C, p.Gln453His, приводящую к повреждению донорного сайта сплайсинга (замена последнего нуклеотида в экзоне) в гомозиготном состоянии. У обоих здоровых родителей подтверждено носительство найденной мутации в гетерозиготном состоянии. Также при оценке экспрессии LRBA методом проточной цитометрии выявлено резкое ее снижение по сравнению со здоровым контролем. Таким образом, в возрасте пяти с половиной лет у ребенка верифицирован ПИД—дефицит LRBA. В качестве патогенетической терапии проведено лечение препаратом абатацепт в дозе 20 мг/кг в/в 1 раз в 14 дней в течение 18 месяцев. На фоне терапии улучшилось общее самочувствие, произошел регресс лимфопролиферативного синдрома, нормализовался стул, нивелировалась цитопения, уменьшились интерстициальные и инфильтративные изменения в паренхиме обоих легких, а также размеры конгломерата лимфатических узлов в средостении. Учитывая тяжесть течения заболевания и развитие мультиорганных осложнений, в семилетнем возрасте пациентке выполнили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (отца). Сейчас достигнута полная иммунная реконституция. Таким образом, ранняя диагностика с участием клиницистов, рентгенологов, патоморфологов, специалистов в области молекулярной генетики и дифференцированный подход к таргетной терапии служат залогом успеха лечения данного ПИД.