И грянул гром по имени WHIM-синдром

WHIM-синдром — это редкое комбинированное первичное иммунодефицитное состояние (ПИДС). Названо оно так по первым буквам ключевых признаков, характерных для этого заболевания: бородавки (Warts), гипогаммаглобулинемия (Hypogammaglobulinemia), частые инфекции (Infections) и миелокатексис (Myelokathexis). Аббревиатуру WHIM предложили в 1990 году М. Вельтцер (Wetzler) с коллегами, описавшие родословные трех больных со всеми 4 симптомами данной разновидности ПИДС.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ

В большинстве случаев WHIM-синдром вызван аутосомно-доминантными активирующими (GOF-gain-of-function, с усилением функции) мутациями в гене, кодирующем одноименный рецептор хемокина CXCR4. Этот рецептор широко экспрессируется на лейкоцитах и оказывает значительное влияние на гомеостаз иммунной системы и органогенез. Все известные сегодня мутации CXCR4 расположены в терминальной внутриклеточной части рецептора (рис. 1).

Как правило, мутации приводят к укорочению цитоплазматического домена рецептора, богатого сериновыми и треониновыми остатками. В норме при активации рецептора происходит фосфорилирование этого домена при участии G-белковых парных киназ и связывание с β-аррестинином, который регулирует активность рецептора. Делеция участков С-терминального домена CXCR4 приводит к удлинению времени экспозиции рецептора на поверхности клетки и повышению его активности. В результате происходит значительное усиление взаимодействия рецептора с его лигандом CXCL12, что препятствует выходу гранулоцитов из костного мозга и вызывает дефект рециркуляции лимфоцитов в лимфоидных органах (рис. 2).

ХАРАКТЕРНЫЕ СИМПТОМЫ

Клинические проявления WHIM-синдрома весьма разнообразны и могут частично совпадать с симптомами других ПИД. Почти у всех пациентов отмечаются миелокатексис, нейтропения, лимфопения, моноцитопения, рецидивирующие инфекции. У большинства, но не у всех, развиваются рефрактерные к терапии бородавки. Достаточно заметное снижение В-лимфоцитов частично объясняет гипогаммаглобулинемию и низкий поствакцинальный ответ у таких больных. Они часто сталкиваются с рецидивирующими отитами и синопульмональными инфекциями, что ведет к потере слуха и формированию бронхоэктазов. Также нередки инфекции мягких тканей, гингивит и ранняя потеря зубов, что может быть связано с нейтропенией и отмечается с раннего возраста. Круг инфекционных возбудителей у пациентов с WHIM-синдромом относительно ограничен (P. mirabilis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. сoli, M. Morganii, B. сatarrhalis, S. typhimurium, C. jejuni, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, C. perfringens). Оппортунистические инфекции, такие как Pneumocystis carinii, редки, несмотря на частое снижение лимфоцитов CD4+. Также редки и грибковые инфекции (A. glocus, C. albicans), несмотря на глубокую нейтропению у многих пациентов, что может объясняться сохранной функцией нейтрофилов и их способностью к мобилизации во время инфекции. Описаны у таких больных и микобактериальные возбудители (не поддающиеся типированию штаммы M. gordonae). Частота и степень выраженности гипогаммаглобулинемии широко варьируют среди пациентов с WHIM-синдромом, причем у одних показатель иммуноглобулинов соответствует норме, у других ниже нее или пограничный (70 %). Диапазон колебаний—от выраженной гипогаммаглобулинемии до изолированного дефицита IgA и/или IgM при нормальных показателях IgG. В-лимфопения, включая уменьшение количества В-клеток памяти, описана у всех пациентов с WHIM-синдромом наряду с ограниченным репертуаром Т-клеточных рецепторов. У человека тимус непосредственно не исследовался, однако в мышиных моделях WHIM-синдрома клеточность вилочковой железы снижалась на 30 %. У таких больных нарушено специфическое антителообразование, что, возможно, связано с гипогаммаглобулинемией. Миелокатексис — это неологизм, означающий задержку нейтрофилов в костном мозге (КМ). Термин впервые использовал в 1964 году Вольф Зельцер (Wolf Zuelzer) для объяснения тяжелой врожденной нейтропении у 9-летней девочки с полным созреванием миелоидных клеток в КМ. Миелокатексис служит основным критерием при постановке клинического диагноза «WHIM-синдром», включая такие характеристики КМ, как гиперклеточность за счет повышения числа гранулоцитов, преобладание их зрелых форм, дисморфизм и цитоплазматическая гипервакуолизация гранулоцитов, гиперлобулированные пикнотические ядра, соединенные длинными тонкими нитями. Помимо иммуногематологических нарушений у части пациентов описаны дефекты развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и нервной систем.

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

Постановка диагноза на основании клинико-патологических изменений может быть затруднительна из-за неполной фенотипической картины при дебюте заболевания и по ряду других причин:

1. Заболевание встречается крайне редко и не принимается в расчет при проведении дифференциальной диагностики.
2. Инфекции, как правило, не опасны для жизни и могут возникать не так часто.
3. Бородавки обычно появляются в более старшем возрасте.
4. Тяжелая нейтропения в период инфекции может отсутствовать.
5. Для обнаружения миелокатексиса нужна пункция КМ.

Основные критерии диагноза «WHIM-синдром» — морфологическая картина миелокатексиса в КМ и/или подтвержденная мутация в гене CXCR4.

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

В терапии пациентов с WHIM-синдромом используют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), однако их эффективность в предотвращении инфекций не была установлена в клинических испытаниях. По данным международного регистра врожденной нейтропении, у 24 пациентов с WHIM-синдромом, получавших терапию Г-КСФ, уменьшились частота и тяжесть инфекционных заболеваний, а число нейтрофилов поддерживалось на удовлетворительном уровне. Для устранения поражений, вызванных ВПЧ, используются лазерная абляция, хирургическое иссечение и криотерапия, в то время как фармакологические препараты против папиллом неэффективны. Лишь нескольким пациентам в мире проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с обнадеживающими результатами, однако для их оценки необходимо исследование больших групп больных WHIM-синдромом. Различные исследования ингибиторов CXCR4, в частности препарата мавориксафор (одобрен к применению в США, в России не зарегистрирован), специфически нацеленного на молекулярный дефект, чтобы ослабить фенотипические проявления синдрома, показывают обнадеживающие результаты и, возможно, откроют новую страницу в лечении таких пациентов.