Что такое память и где она «хранится»? Почему мы помним не все? Как память связана со временем? На эти и другие вопросы отвечает д.м.н., академик РАН, научный руководитель Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН Павел Милославович БАЛАБАН, Москва.

— Павел Милославович, вы одним из первых заговорили о связи памяти и фактора времени. Почему это важно?

— Существуют десятки классификаций памяти. Все они отражают что-то важное, но почти нигде не указывается, что память развивается во времени. Существует долговременная память: long-lasting и long-term — на часы и месяцы, на месяцы и годы соответственно. Также выделяют кратковременную (которая длится минуты) и промежуточную память. И еще мало кто говорит о том, что обучение — это процесс формирования адаптивных изменений в нервной системе, а память — результат обучения, механизм адаптации, необходимый для выживания и эволюции. Такие процессы выражаются в разных формах, но по существу означают одно: нервная система «пытается» идти по пути минимизации ресурсных затрат.

— Есть ли механизмы адаптации у одноклеточных животных?

— Это один из важнейших вопросов. Инфузория, имеющая все органы восприятия, движения, продуцирует серотонин — точно не известно, с какой целью. У нее есть стрекательные органы, с помощью которых инфузория защищается. Ее движения похожи на танец, и это в каком-то смысле когнитивный процесс. У инфузории присутствуют все виды адаптации, иначе она не сохранилась бы на протяжении сотен миллионов лет, но нет нервной системы, без которой животное отлично обходится. Другой пример — трихоплакс, донервное пластинчатое животное всего из нескольких тысяч клеток. Часть из них выполняет функцию желудка. Трихоплакс наползает на пищу, выбрасывает ферменты и совершает круговые движения, очень похожие на медленный танец живота. Есть даже социальное взаимодействие: несколько особей в одной чашке Петри выстраиваются в линию и идут искать пищу.

Чем интересен трихоплакс? Несмотря на отсутствие нервных клеток, у него обнаружено 6 видов натриевых каналов, способных формировать потенциал действия. В одной из работ мы показали, что это замечательный пример эволюции, на котором можно сделать очень много интересных эволюционных исследований. Наличие таких животных ставит вопрос: необходима ли нервная система для обучения и формирования памяти? Однозначного ответа здесь пока нет.

— А что с переносом памяти?

— Определенными видами памяти обладают самые простые животные, поэтому в истории было довольно много попыток ее «перенести». В 1960–70‑х гг. американский биолог и зоопсихолог Дж. МакКоннелл пробовал обучить планарий. У них есть хвостовой конец, окологлоточное кольцо в головном конце и несколько продольно расположенных ганглиев. Планарии демонстрируют довольно четкие изменения в поведении, очень быстро регенерируют — за 10– 14 дней. Разрезая их вдоль, ученый пы- тался установить расположение памяти в головном или в хвостовом конце.

МакКоннелл разделил планарий на 2 группы. Через 14 дней животные обеих групп одинаково демонстрировали наличие памяти. Некоторые свойства «передались» через хвостовой конец. Тем не менее экспериментатор считал, что память передается с помощью РНК, о структуре которой тогда появились первые сведения. Потом МакКоннелл скармливал обученных особей другим планариям, которые приобретали похожие на память свойства. Попытки же «переноса» памяти с помощью пептидов были неудачными.

В 2018 г. биолог из США Д. Гланцманн опубликовал статью «РНК обученных аплизий может индуцировать работу эпигенетической энграммы¹ в долговременной сенситизации у необученных особей». Автор подвергал этих моллюсков воздействию электрического тока, и они около 2 недель хорошо помнили, что в определенных условиях им некомфортно. Из 12 тысяч нейронов аплизии около 800 хорошо изучены — их можно выделить и поместить в чашку Петри, где они образуют контакты с уже известными свойствами. Эти свойства меняются при обучении, ударе током в области хвоста или сифона. Ученый получал из обученных животных вытяжку (гемолимфу) и вводил необученным особям, которые затем показывали такие же результаты.

Но потом Гланцманн убрал из раствора гематоэнцефалической жидкости все белки. Он повторно брал ее у обученных аплизий и вводил другим, и результаты стали стабильно повторяться. Это дало основания предполагать действие очень стабильной микроРНК, передающей информацию — не память, но некие регуляторные эпигенетические влияния, способные изменить уровень экспрессии генов. Внешне возникали изменения в нервной системе, аналогичные таковым при формировании памяти. Речь шла о часах и днях: после введения вытяжки нужно было подождать 24 часа для положительного результата.

— Верно ли, что память формируется в синапсах?

— Да. Мы неизбежно выходим на уровень анализа синапсов — межнейронных связей. Синапсы очень пластичны, они способны образовываться и исчезать. Их можно исследовать современными методиками, увидеть рост в процессе обучения, и первоначально считалось, что именно в это время их количество всегда увеличивается. Впоследствии оказалось, что даже ночью в некоторых зонах головного мозга их становится больше, а в некоторых — меньше, но к утру все возвращается к исходному, «среднему» уровню. Например, в гиппокампе число синапсов может увеличиться, а через несколько дней их плотность становится близкой к начальной. И если бы проблема была в изменении размера или количества синапсов, то очень быстро в одних областях мозга создался бы некий максимум, в других — минимум. Но определенные изменения должны сохраняться, если мы что-то помним годами, и это «что-то» хранится в синапсах.

— Что же в них отвечает за сохранение памяти?

— Белки. Среднее время их жизни — около недели, после чего они распадаются, обновляются. Не имеет смысла хранить информацию с помощью молекулы, живущей от 2–3 дней до месяца. Кроме того, гомеостаз поддерживает возврат всех параметров к определенному уровню. У каждого нейрона своя «эпигенетическая судьба», свой экспрессионный профиль — он поддерживается, иначе не будет клеток разных слоев коры головного мозга. Пока не очень ясно, как это работает, но совершенно очевидно, что синаптические изменения участвуют в формировании долговременной памяти.

А что обеспечивает синапсам пластичность? Это кальций, который входит через мембрану или находится в специальном внутриклеточном депо. Он существует в свободном состоянии 1–2 секунды и захватывается специальной системой клетки. И мы опять переходим к фактору времени. Все электрические процессы заканчиваются через 30–40 минут. Если в эксперименте на препаратах выработать условно-рефлекторные изменения, спустя это время все показатели в нейронах становятся прежними и остаются стабильными.

Но каким образом это происходит? Сравнительно недавно обнаружено семейство ферментов с уникальными свойствами, синтезирующихся непосредственно в синапсе, куда мигрирует мРНК этих молекул. Оказалось, что у них есть способность регулировать экспрессию синаптических рецепторов через систему специальных белков. Если концентрация этих ферментов в синапсе — только в одном из 10 тысяч — увеличилась в 100 раз, она может поддерживаться неограниченно долго. Открытие таких «молекул памяти» в 2009 г. стало сенсацией.

— Сейчас уже нет сомнений в существовании такой молекулы?

— Официальное ее название — протеинкиназа М-зета. Поначалу научное сообщество восприняло это скептически, но затем многими лабораториями полученные результаты были подтверждены. Среди прочего оказалось, что избирательность «стирания» памяти в эксперименте на мышах сохранялась даже спустя 3 месяца. И уже через несколько часов после такого «стирания» животное могло продолжать обучаться. Это не ликвидация некоей системы, необходимой для поддержания памяти, а скорее удаление ее «носителя».

Первооткрыватель «молекулы памяти» американец Т. Сактор эмпирически установил, что для «стирания» необходимо воздействие ее пептидного блокатора — Zeta Inhibitory Peptide — через 1,5 часа от окончания процесса обучения, то есть запоминания. Мы и ранее замечали, что пока не пройдет 1,5–2 часов, значимых изменений нет, после чего они накапливаются. Речь идет об эпигенетической регуляции — если не изменяется экспрессия генов, памяти не будет.

— Что представляет собой феномен консолидации памяти?

— Он был открыт в 1900 г. Консолидация всегда длится 4 часа — от улиток до человека. Это период после завершения обучения, во время которого памяти как таковой еще нет — она только формируется. Чтобы понять, где же она все это время находится, сначала потребовалось ответить на вопрос об основном клеточном составе мозга. Различные его отделы устроены по-разному. Но есть много глиальных клеток, взаимодействующих исключительно между собой. У них есть своя сеть, но только между близлежащими соседними клетками. Для глии это скорее преимущество: при необходимости она получает через нейроны информацию о том, что происходит в другой области мозга.

— Каких клеток больше: глиальных или нервных?

— Глиальных клеток значительно больше, самые распространенные из них — астроциты. С этой точки зрения становится понятно, как могут регулироваться долговременные процессы. В эксперименте мы избирательно, в глиальных клетках генетически экспрессировали 2 вида опсинов (светочувствительных молекул белка). После этого можно направить свет, например, на гиппокамп, и будут активироваться только клетки глии, но не нейроны. Мы подтвердили, что с помощью глии возможен избирательный контроль процессов в нейронной системе — от их полного торможения до максимальной активации в зависимости от вида встроенной светочувствительной молекулы. Эта работа вошла в топ‑10 самых цитируемых публикаций 2023 г. по версии издательства Wiley.

— Но как глия может контактировать с нейронами?

— Любая клетка общается с любой другой при помощи экзосом — частиц размером около 40 нанометров, выделяемых всеми клетками и имеющих внутри микроРНК и другие молекулы. Глия обеспечивает влияние экзосом на соседние клетки. Клетки мозга используют специальный механизм, гораздо более древний, чем нервная система: экзосомы секретируются и несут материал «соседям», которые воспринимают его через эндоцитоз. Это процесс случайный и медленный, занимающий десятки минут и часы.

Нейроны при обучении активируются и выделяют медиаторы и другие вещества, которые путем диффузии активируют лишь соседние астроциты. Если активация превышает определенный порог, в них происходят изменения. В ответ астроциты выбрасывают экзосомы и аполипопротеиновые частицы — это еще один способ регуляции работы нейронов. Около 50 % необходимых для памяти и обучения мРНК синтезируется исключительно глией.

— Как они попадают в нейроны, если без этого память не образуется?

— Они попадают либо посредством экзосом, либо с помощью аполипопротеина Е (АпоЕ). Если нарушена его работа, неправильно происходит расщепление жиров, возникает связь с появлением болезни Альцгеймера. У человека АпоЕ синтезируется исключительно в глие. Это огромная молекула с пространственными «карманами», захватывающими молекулы мРНК, не способные самостоятельно преодолеть мембрану из-за отсутствия особых рецепторов. А у липопротеиновых частиц эти рецепторы есть: они заякориваются в мембране нейронов, и частицы доставляют в них все необходимое для эпигенетической регуляции экспрессии генов, ацетилирования гистонов, что влияет на доступность считывания генетической информации. Это значительные изменения, регулируемые глиальными клетками и занимающие около 1–1,5 часов.

— Почему считается, что у одних память хорошая, а у других плохая?

— Если не говорить о патологии, память у всех хорошая. А способность к запоминанию во многом зависит от эмоциональности. Люди с хорошей памятью лучше умеют управлять своими эмоциями, но этому способен учиться каждый.

— Почему одно и то же событие разные люди помнят по-разному?

— Потому что у нас два вида памяти. Первая — сенсорная: звук, свет, образы. Вторая — память обстановки: интегративные воспоминания в сочетании с эмоциональным впечатлением. Между ними возможно установление связей: какой образ, какую картину и где вы видели. Когда перед вами оказывается зрительный образ, то вы сразу вспоминаете, где и как его увидели, — это полная память. Если такая связь нарушена, можно вспомнить, что вы были в данной обстановке, но не вспомнить, в связи с чем: это нарушение памяти. В условиях, когда 1–2 сенсорных стимула совпали с неким образным представлением (цвет, звук, предмет), вы можете думать, что обстановка вам знакома — так называемая ложная память.

— Можно ли стирать травмирующие воспоминания и восстанавливать память у людей с патологическими изменениями?

— «Стирание» воспоминаний возможно в том числе при травме, и понимание этого механизма открывает путь к предотвращению нарушений памяти. Можно восстанавливать возможность запоминания, но вернуть стертую память практически нереально.

Стоит отметить важность процесса забывания. В его отсутствие человек не может выделить самое важное, координировать себя и работает со всем блоком памяти одновременно. Забывать нужно, чтобы спокойно отодвинуть все переживания на задний план, при необходимости «вытянув» их через ассоциации. Это обязательное свойство мозга, без которого невозможно оперировать текущими событиями.

— Каким образом память на уровне генома позволила выжить простейшим на протяжении нескольких миллиардов лет?

— Это совершенно новое, недавно опубликованное открытие: возможно, в природе, в том числе у простейших, есть механизм изменения генома с внесением новых генов для защиты от новых вирусов. Подтверждение результатов этой, пока единственной работы будет прорывом, потому что подобное до сих пор считалось невозможным.

— Есть ли у вас ученики, продолжатели ваших идей?

— Да, например, аспирантка Алина Чернизова. Ее работа выполняется при поддержке научного центра «Идея», выделяющего гранты на исследование мозга. Мы получили очень много данных по нейронной активности и пытаемся понять возможные изменения при формировании памяти, придумать новые способы получения информации о взаимосвязи нейронов. Это непростая задача, потому что мы ограничены временем, технологической сложностью записи результатов. Нужны данные нейрогенетики, генетически кодируемые сенсоры, чтобы изменять с их помощью работу нервных клеток, причем избирательно — то в глии, то в нейронах. Это не совсем моя область. Но, судя по тому, что в литературе практически нет таких методик, все это крайне важно, потому что мозг — самый важный орган, координирующий все.

                                                                                                                                                                                             Беседовала Наталия Лескова