О репродуктивном здоровье мужчин, с чем связано его нарушение, и кто все же должен заниматься  мужским бесплодием — в статье победителя конкурса на получение гранта для посещения  конгресса EAU 2020. 

Ни для кого не секрет, что бесплодие стало одной из главных, социально значи­мых проблем современной медицины. В то время как женское бесплодие изуча­ется достаточно давно, а любой гинеколог в какой-то степени ориентируется в во­просах, связанных с репродуктивной функцией своих пациенток, с мужским фактором бесплодия все до сих пор не так однозначно. Большинство урологов счи­тают, что все, что касается репродукции, лежит вне сферы их компетенции, и пере­кладывают эти задачи на плечи андроло­гов. В то же время андрология в номенкла­туре медицинских специальностей отсутствует. Следовательно, в отсутствие каких-либо официальных требований к уровню квалификации называть себя андрологом может практически любой медицинский специалист. К сожалению, значительная часть таких "андрологов" ограничивают свою сферу деятельности и профессиональных познаний лечением хронического простатита (порой мнимо­го) и назначением антиоксидантных пре­паратов (порой бесцельным). 

Приходится слышать и такое: мол, от мужчины для оплодотворения нужен всего лишь один сперматозоид, а значит, бесплодными можно считать только муж­чин с азооспермией. И действительно, ког­да Джампьеро Палермо в 1992 году раз­работал революционную методику интрацитоплазматической инъекции спер­матозоида (ICSI), казалось, что битва с муж­ским бесплодием окончилась победой, не успев начаться (Palermo G. et al., Lancet. 1992). Даже один из отцов современной андрологии, Шерман Сильбер, в своей кни­ге "Fundamentals of Male Infertility" рассуж­дает весьма скептически и приходит к тому, что вмешательство врача-клинициста в ве­дении мужчины из бесплодной пары тре­буется лишь при азооспермии, когда надо выполнить биопсию яичка или, изредка, микрохирургическую реконструктивную операцию (Silber S. Fundamentals of male infertility, 2018, Springer). Всю остальную работу выполнят эмбриологи, виртуозно владеющие методом ICSI и различными его модификациями. 

Выходит, андрология не нужна и явля­ется мертворожденной дисциплиной? Ведь в ядре этой субспециальности лежат именно вопросы мужской фертильности, а другими ее аспектами, включая генитальную хирургию и коррекцию эректиль­ной дисфункции, охотно занимается об­щая урология. 

Если это так, то откуда берутся пары, которые безуспешно одна за другой про­ходят циклы экстракорпорального опло­дотворения (ЭКО), каждый из которых имеет физиологические и психологиче­ские последствия для женщины (Simon A. & Laufer N., J. Assist. Reprod. Genet., 2012)? Почему мы все чаще сталкиваемся с про­блемой привычного невынашивания бере­менности и иногда распознаем в ее основе мужской фактор (Ibrahim I. & Johnstone E., Transl. Androl. Urol., 2018)? Откуда берется идиопатическое (необъяснимое) бесплодие? В конце концов напрашивается почти экзи­стенциальный вопрос: а к чему мы придем как биологический вид, если в любой непо­нятной ситуации будем прибегать к достиже­ниям вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)? 

С точки зрения эволюционной теории мужское бесплодие представляет собой па­радокс. В популяции должны закрепляться и накапливаться признаки, которые увеличи­вают не только приспособленность организ­мов, но и их способность давать потомство. Тогда почему мы вообще сталкиваемся с муж­ским бесплодием? Как получилось, что это не изолированные случаи, сопряженные со спорадическими генетическими мутация­ми, а целый контингент пациентов? Конечно, медицина ограничивает влияние естествен­ного отбора на человеческую популяцию, но далеко не на 100 %. Например, мужчины с мутациями локусов AZFa и AZFb по-прежнему не могут иметь детей, и вряд ли эта ситуация изменится в ближайшее десятиле­тие (Yu X-W. et al, Int. J. Clin. Exp. Med., 2015). 

Этот биологический парадокс частично объясняют социальные факторы, которые в развитых странах тоже оказывают значи­тельное влияние на рождаемость. Речь идет в первую очередь об отсроченном родительстве, которое обусловлено приоритетом карьеры и финансового благополучия перед формированием семьи (Mills M. et al, Hum. Reprod. Update, 2011). Влияние отсроченного отцовства здесь очевидно, так как не всем мужчинам удается сохранить фертильность на протяжении всех периодов жизни из-за кумулятивного влияния болезней, травм и привычных интоксикаций. А вот отсрочен­ное материнство в крайних случаях может привести к тому, что даже абсолютно здоро­вый мужчина не сможет завести потомство, не разрушая брачные отношения. И в том, и в другом случаях благоприятные генетиче­ские признаки, формирующие мужскую фер­тильность, не могут закрепиться у потомства и теряются. Казалось бы, на этом фоне более благоприятен фенотип, при котором репро­дуктивный период наступает и заканчивает­ся позже, и после смены многих поколений можно ожидать смещения времени насту­пления пубертата или расширения репро­дуктивного возраста. Но не тут-то было! С XIX века наблюдается, наоборот, все более раннее наступление полового созревания у девочек (Whincup P.H. et al, BMJ, 2001). Правда, возраст наступления менопаузы до­стоверно не меняется, а значит, фертильный период все же расширяется, хотя и не в том направлении, которое можно было предполагать. У мальчиков и мужчин наблюдается та же тенденция, но просле­дить и задокументировать ее труднее, так как признаки полового созревания и про­грессирующего снижения фертильности с возрастом у них менее явные.

Важен здесь и вопрос о количестве де­тей. По социально-экономическим причи­нам большинство семей в развитых странах имеют 1-2 детей независимо от того, каким образом они зачаты (WHO. Household Size and Composition, 2017). Таким образом, па­ры с хорошей фертильностью, зачавшие естественным путем, не имеют конкурент­ного количественного преимущества пе­ред парами, которым потребовалось при­бегнуть к методикам ВРТ.

Рис. 1. Различные типы количественных нарушений сперматогенеза и частота возникновения генетической патологии при каждом из них. оплодотворения (ЭКО)

УРАВНЕНИЕ С ДВУМЯ НЕИЗВЕСТНЫМИ

Взаимоотношения двух половых хромосом — X и Y — непросты и окружены большим количеством мифов, уступая в этом отношении, пожалуй, только самим взаимоотношениям между полами. Все слышали о том, что Y-хромосома непрерывно уменьшается в размерах и это якобы со временем приведет к всеобщей стерильности, вырождению мужского пола и вымиранию человечества. Никто из живущих сейчас на Земле людей никогда, к сожалению или счастью, не узнает правду. Тем не менее у нескольких видов грызунов, у которых смена поколений происходит чрезвычайно быстро, эта катастрофа уже произошла, и они к ней успешно приспособились, причем разными способами (Wilson M. & Makova K., Rev. Genomics Hum. Genet., 2009). С другой стороны, нельзя исключить, что за все время существования жизни на Земле какие-то виды не смогли адаптироваться к дегенерации секс-детерминирующей хромосомы и вымерли. Экстраполировать на людей это, конечно, не стоит. Но понимание природы явления позволит пролить свет на некоторые процессы, которые приводят к мужскому бесплодию. 

"Душой" Y-хромосомы можно считать регион, ответственный за формирование пола, — участок SRY. Именно он сделал Y-хромосому мужской. В остальном X и Y были очень похожи и могли свободно обмениваться друг с другом генетическим материалом в результате кроссинговера во время мейоза. Считается, что подобная генетическая рекомбинация повышает стабильность хромосом, позволяя им компенсировать накопленные дефекты за счет своей гомологичной пары. 

Однако SRY является не единственным геном, регулирующим половую дифференцировку. Многие гены, выгодные для формирования мужского фенотипа и реализации соответствующих биологических функций, но бесполезные или вредные для женского фенотипа, стали концентрироваться вокруг SRY. В результате этого длительного процесса Y-хромосома стала абсолютно не похожей на X-хромосому и частично утратила способность к кроссинговеру. Это и обусловливает ее постепенное "испарение": поломки в X-хромосоме могут быть компенсированы благодаря рекомбинации с гомологичной хромосомой в женском организме, а вот Y-хромосома находится в гордом одиночестве, и никакой страховки у нее нет. Любой участок, который теряет Y-хромосома, оказывается утерянным навсегда. 

Что это означает здесь и сейчас с практической точки зрения? Есть мнение, что жены мужчин, которые работают во вредных и неблагоприятных условиях, чаще рожают девочек. Например, такое говорят о наших коллегах, занимающихся хирургией под контролем рентгеновского излучения. Этот эффект пока достоверно не доказан и имеет статус городской легенды. И все же военные врачи из США на примере большой популяции подводников и их детей продемонстрировали, что у них на 5 % больше дочек, чем можно было бы ожидать при условии абсолютно случайного распределения (Kramer P.W. et al, Mil. Med., 2019). В основе этого отбора могут лежать все те же проблемы с рекомбинацией генетического материала, характерные для Y-хромосомы. Поврежденный материал X-несущего сперматозоида яйцеклетка еще может спасти, а вот Y-несущего — уже нет. Таким образом, эмбрион с женским кариотипом имеет больше шансов выжить. 

При этом склонная к саморазрушительному поведению Y-хромосома содержит AZF и менее известные гены-регуляторы сперматогенеза (DAZ, DFNY и многие другие) (Colaco S. & Modi D., Reprod. Biol. Endocrinol., 2018). Если мы сталкиваемся с пациентом с азооспермией на фоне мутаций AZF-фактора, то, абстрагируясь от медицины, мы видим, что его Y-хромосома деградировала до точки невозврата и ограничивает его способность дать потомство . К счастью, технология микродиссекционной биопсии яичка позволяет у части пациентов с мутациями AZFc получить сперматозоиды и завести   ребенка с помощью ICSI. Если в результате этого рождается мальчик, то он почти гарантированно столкнется с аналогичными проблемами в зрелом возрасте. Возникают вопросы: надо ли добиваться рождения исключительно девочек в этих парах или вообще отказывать таким мужчинам в андрологической помощи, чтобы ограничить распространение дефекта? Медицинская этика и здравый смысл говорят, что нет. Прогресс не останавливается, поэтому нельзя исключить, что ближайшие поколения людей увидят, как появятся способы помочь даже при таких тяжелых генетически обусловленных нарушениях. Более того, наработки в этой области могут дать человечеству шанс избежать судьбы леммингов и землероек, у которых совершенно случайно появились механизмы адаптации к гибели мужской хромосомы. Мы умеем выполнять реконструкцию уретры, кавернозных тел и семенных путей. Может быть, когда-нибудь мы научимся делать реконструкцию Y-хромосомы? 

Впрочем, в контексте мужской фертильности не стоит забывать и о X-хромосоме. На самом деле очень многие гены, регулирующие сперматогенез, расположены именно в ней. К примеру, это регулятор мейоза TEX11. Там же расположены гены, мутации которых приводят к синдрому Каллмана или аплазии семявыносящих протоков. И, пожалуй, самое важное здесь, что там находится ген рецептора к андрогенам (AR) (Vockel M. et al, Hum. Genet., 2019)]. Все эти гены нужны и женскому организму, поэтому природа не могла распорядиться так, чтобы все они достались мужчине. Интересно, что X-хромосома, в отличие от хрупкой и узкоспециализированной Y-хромосомы, может выступать в роли испытательного полигона для новых мутаций. Из-за того, что в мужском кариотипе она одна, даже рецессивные мутации будут проявляться фенотипически и закрепляться, если окажутся полезными для сперматогенеза. Правда, передадутся они только по женской линии и проявятся в лучшем случае у внуков. С другой стороны, если мутация в X-хромосоме окажется потенциально вредной для женщины, она будет защищена от ее пагубного воздействия благодаря наличию гомологичной хромосомы.

Рис. 2. Ультраструктура аксонемы и ее возможные дефекты при множественных аномалиях жгутика сперматозоида, а также при первичной цилиарной дискинезии: а — нормальная аксонема, б — аксонема без динеиновых "ручек", в — аксонема без радиальных "спиц", г — отсутствие центральной пары микротрубочек в аксонеме (структура 9 + 0)

СКОВАННЫЕ ОДНОЙ ЦЕПЬЮ

Говоря о мужском бесплодии и его глобальных последствиях, нельзя не затронуть проблему сцепленных с полом заболеваний. Пожалуй, всем, кто интересуется андрологией, известна такая причина бесплодия, как врожденное отсутствие семявыносящих протоков. Отождествлять это состояние с муковисцидозом было бы неправильно, но оно действительно часто ассоциировано с мутациями регулятора трансмембранной проводимости (CFTR) (Bieth E. et al, Hum Genet., 2020). В гомозиготном состоянии мутации приводят к развитию муковисцидоза у потомства. Поэтому, хотя нам и удается у большинства подобных больных получить сперматозоиды при биопсии яичка, мы в обязательном порядке настаиваем на выполнении генетических анализов не только у мужчины, но и у его супруги. А при наличии малейших подозрений рекомендуем проведение преимплантационной диагностики.  

Но ведь это явно только вершина айсберга. Например, существует болезнь Кеннеди — неизлечимое неврологическое заболевание, сопровождающееся атрофией мышц и развитием вялого паралича. Его причиной является накопление большого количества триплетов ЦАГ в гене, кодирующем рецептор к андрогенам (Breza M. & Koutsis G., J. Neurol., 2019). Нельзя исключить, что часть мужчин с идиопатической олигозооспермией, которым мы сегодня успешно помогаем с помощью ICSI, могут иметь субклиническую резистентность к тестостерону, связанную с наличием триплетов ЦАГ. Ведь мы не проводим рутинный скрининг на предмет этой аномалии! В долгосрочной перспективе это может привести к накоплению "критической массы" ЦАГ в гене AR и проявлению клинически выраженного синдрома Кеннеди у потомков.

 Как ни странно, возможна и обратная ситуация, когда вредная для жизнедеятельности мутация приводит к относительному повышению фертильности. 

Пример: лейденская мутация фактора коагуляции V. Эта аномалия приводит к риску тромбозов, что может проявляться клинически как повышение частоты потенциально фатальных тромбоэмболий и сердечно­сосудистых заболеваний. При этом ее встречаемость относительно высока и достигает 5 % среди представителей европеоидной расы, что нетипично для вредной мутации и свидетельствует о том, что она может распространяться среди популяции. Оказалось, что вероятной причиной необычно высокой распространенности лейденской мутации могут служить более высокие показатели концентрации сперматозоидов в эякуляте мужчин, которые являются ее носителями (Van Mens Т.Е. et al, Hum. Reprod., 2017). Пока непонятно, с чем это связано. Возможно, пятый фактор коагуляции является одним из отрицательных регуляторов сперматогенеза. Либо можно вести речь о простом сцеплении близко расположенных генов. 

Не исключено, что склонность к некоторым распространенным сегодня полигенным болезням сформировалась таким же образом, только отследить ее становится не так просто. Вслед за эректильной дисфункцией мужское бесплодие тоже признали барометром мужского здоровья, так как многие хронические заболевания способны негативно влиять на качество спермы. Однако, учитывая вышеописанный парадоксальный сценарий, не нужно удивляться, когда вы сталкиваетесь с пациентом, у которого есть мужское бесплодие на фоне практически полного соматического здоровья. Если хорошо поискать, то всему найдется объяснение. 

Таким образом, даже самые прогрессивные методы ВРТ не являются панацеей. Как говорит мой учитель, при подготовке пары к циклу ЭКО/ICSI андролог должен не расслабляться, а работать в два раза усерднее, чем при подготовке к естественной беременности. Естественное зачатие является конкурентным процессом, на всех этапах которого отсеиваются сперматозоиды с неблагоприятными характеристиками. При искусственном же оплодотворении, особенно с помощью ICSI, сперматозоид минует большинство этапов селекции. Многое остается на усмотрение эмбриолога, который, конечно, может быть вооружен различными новыми методами вроде PICSI и IMSI, но ни один из них не является совершенным. У каждой технологии есть своя ниша, и ЭКО/ICSI надо рассматривать как последний вариант, допустимый тогда, когда возможности для наступления беременности естественным путем исчерпаны. 

Зачем андрологу задумываться обо всем этом, в том числе об эволюционных аспектах репродукции? По меткому выражению генетика Криса Тайлер-Смита, эволюцию можно рассмотреть как усредненную фертильность за длительный период времени (Tyler-Smith С., Int.J. Androl., 2008). В этом продольном срезе можно заметить закономерности и ответы на некоторые сложные вопросы, которые нельзя увидеть в рамках одного поколения. Даже банальное варикоцеле можно считать эволюционно опосредованным состоянием, которое появилось тогда, когда наши далекие предки стали прямоходящими! 

Если этот текст читали общие урологи, я надеюсь, что он вдохновил их на расширение кругозора и убедил не пренебрегать вопросами мужского репродуктивного здоровья. Если этот текст читали андрологи, я надеюсь, что он воодушевил их и дал возможность осознать глобальный масштаб наших задач. Ведь каждый элемент рутинной работы, выполняемой десятками тысяч андрологов и гинекологов по всему миру, формирует будущий облик человека как биологического вида, что почетно и очень ответственно!