В 2016 году отечественными гастроэнтерологами принят «Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых». Ставший результатом многочисленных научных исследований международных экспертов, он позволил стандартизировать подход к ведению больных и предотвратить диагностические ошибки. В последние годы специалистами активно обсуждается проблема непереносимости глютена без целиакии (НГБЦ). Диагноз в подобных ситуациях ставится методом исключения, как, например, в клиническом случае чувствительности к глютен-содержащим продуктам у подростка 17лет, рассмотренном в этой статье.

Целиакия рассматривается как иммуно- опосредованное, генетически детерминированное системное заболевание. Оно возникает в ответ на употребление в пищу глютена или соответствующих проламинов и характеризуется развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических антител и широким спектром глютен- зависимых клинических проявлений. Дебютировать целиакия может и во взрослом возрасте, но наиболее ярко проявляется у детей первых лет жизни. В типичном случае заболевание манифестирует через 1,5-2 мес. после введения в рацион питания ребенка глютен-содержащих продуктов. Иногда симптомы целиакии у детей возникают после перенесенных инфекционных заболеваний (кишечных или респираторных инфекций), однако часто заболевание начинается без видимой причины.

НЕ ГЛЮТЕНОМ ЕДИНЫМ

Употребление глютен-содержащих продуктов — необходимый, но не единственный фактор, ведущий к развитию целиакии. Многочисленными исследованиями доказана ее связь с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Поскольку гетеродимеры HLA-DQ2 и HLA-DQ8 встречаются в популяции с частотой 30-53 %, а больных целиакией в ней всего 1 %, продолжается поиск других генетических факторов, ответственных за развитие заболевания.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

К числу наиболее информативных неинвазивных методов диагностики целиакии относятся исследования специфических серологических маркеров, специфических антител к тканевой трансглутаминазе (анти-тТГ), деамидированным пептидам глиадина (анти-ДПГ) и эндомизию (анти-EMA).

Наиболее значимы в диагностическом плане антитела класса IgA, так как они продуцируются В-лимфоцитами собственной пластинки СОТК. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладают анти-тТГ-IgA. Меньшую специфичность демонстрируют анти-тТГ-IgG, обнаруживаемые при аутоиммунных, генетических и эндокринных заболеваниях.

Дополнительными специфическими маркерами к анти-тТГ могут быть анти-ДПГ, которые образуются к эпитопам (фрагментам) глиадина. Высокие титры в тесте указывают на большую вероятность истинного положительного результата.

Анти-EMA используются реже, ведь применение биологических субстратов резко ограничено.

Антиглиадиновые антитела (АГА) для диагностики целиакии больше не используются, поскольку обнаруживаются не только при целиакии, но и при воспалительных заболеваниях кишечника и пищевой аллергии. Но, учитывая, что АГА IgA значительно снижаются после 4-6 недель безглютеновой диеты, оценку их уровня в сыворотке крови можно использовать для оценки эффективности лечения.

Для подтверждения диагноза «целиакия» положительные результаты серологического исследования необходимо подкрепить гистологическим анализом биоптатов СОТК с подсчетом количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ).

Обнаружения при микроскопическом исследовании типов повреждения 2, 3а-3с по Marsh достаточно для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов даже при отсутствии клинических проявлений заболевания. При этом изменения гистологической структуры СОТК, соответствующие типу 1 по Marsh — Oberhuber, не могут служить основанием для диагноза без проведения иммуногистохимического анализа и должны оцениваться только в совокупности с серологическими, генетическими и клиническими данными. Морфологическое исследование необходимо проводить вне диеты — при употреблении пациентом обычного количества глютен-содержащих продуктов.

Генетический анализ направлен на обнаружение характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8. Прогностическое значение HLA-генотипирования пациентов в диагностике целиакии очень велико: отсутствие необходимых аллельных вариантов DQ свидетельствует о невозможности развития заболевания. Однако большая часть здорового населения может нести HLA-DQ2 либо HLA-DQ8. Распространенность DQ2 в популяции колеблется от 0 до 40 %, DQ8 — от 0 до 20 %, в то время как распространенность целиакии — примерно 1 %. Сочетание в генотипе HLA-DQ2 и HLA-DQ8 повышает риск развития целиакии до 94,6-99,8 %. Типирование генов HLA используют в дополнение к гистологическому исследованию для подтверждения диагноза целиакии у пациентов с отрицательными серологическими тестами или с сомнительными результатами гистологического исследования.

КОГДА ЦЕЛИАКИЯ НИ ПРИ ЧЕМ

В последние годы в мире активно исследуется проблема непереносимости глютена без целиакии (НГБЦ). Пока еще нет никаких биомаркеров для этого расстройства. Зачастую больные сами ставят себе диагноз чувствительности к глютену, следовательно, истинную ее распространенность трудно установить. В проведенном в Великобритании опросе 1002 респондентов 13 % из них сообщили о чувствительности к глютену, а 3,7 % — о том, что соблюдают безглютеновую диету. Итальянские ученые, изучившие сведения о состоянии здоровья 12 255 человек, обнаружили, что НГБЦ встречается лишь немногим чаще, чем целиакия. По данным Национального исследования здоровья и питания в США, от 0,5 до 0,63 % людей соблюдают безглютеновую диету, хотя у них нет целиакии, что соответствует распространенности в популяции выявленных и недиагностированных случаев целиакии.

Одна из причин распространения глютен-зависимых заболеваний — избыток глютена в рационе современного человека. Другая связана с употреблением в пищу трансгенных сортов пшеницы. Для защиты от вредителей в ее ДНК встраивают гены ингибиторов амилаз и протеаз (особенно трипсина).

Ингибиторы амилаз-протеаз обладают высокой устойчивостью к ферментам желудочно-кишечного тракта и распознаются нашей иммунной системой как аллергены. При попадании трансгенных злаков в ЖКТ ингибиторы блокируют соответствующие ферменты, что затрудняет переваривание клейковины и создает условия для токсического воздействия глютена на слизистую оболочку тонкого кишечника.

ДИАГНОЗ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Симптомы НГБЦ сильно варьируют. Это и вздутие живота, и боль в нем, и диарея, и симптомы, имитирующие синдром раздраженного кишечника. Характерны также тошнота, кислотный рефлюкс, стоматит и запоры. Существуют также внекишечные симптомы (общее недомогание, усталость, головная боль, затуманенное сознание, онемение, боли в суставах или кожная сыпь).

Клинические признаки НГБЦ и целиакии частично совпадают, что затрудняет дифференциальный диагноз на основе одних только клинических проявлений. Больному необходимо комплексное (серологическое и морфологическое) обследование. Диагноз НГБЦ устанавливается только путем исключения целиакии. При НГБЦ антитела к тканевой трансглутаминазе, эндомизию и деамидированным пептидам глиадина отсутствуют и нет атрофии ворсин тонкой кишки при биопсии.

Это значит, что у части пациентов, имеющих клинические проявления глютеновой энтеропатии при отсутствии ее биомаркеров, не исключена чувствительность к глютену, определяемая по динамике симптомов на фоне аглиадиновой диеты.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

На амбулаторный прием к гастроэнтерологу обратился подросток 17 лет с жалобами на частый (от 3 до 6 раз в день) разжиженный стул, иногда со слизью, но без примеси крови, а также на выраженный метеоризм. Все это продолжалось уже 2-2,5 года, причем без потери веса. Боли в животе непродолжительные, купируются самостоятельно после дефекации или отхождения газов. Ухудшение наступало при систематическом нарушении диеты, питании преимущественно мучными, хлебобулочными изделиями, употреблении напитков на основе ячменя. Подросток неоднократно обращался к гастроэнтерологу, получал антибактериальные, антисекреторные и ферментные средства, нормокинетики и биопрепараты. Из-за отсутствия эффекта от проводимой терапии подросток начал самостоятельно принимать препараты на основе лоперамида, постепенно увеличивая дозу (на момент осмотра — 40 капсул, то есть суммарно 80 мг в неделю). Поводом для обращения послужило отсутствие эффекта от самолечения в течение последних нескольких недель.

При осмотре: рост 189 см, вес 93,8 кг. Периферические лимфоузлы в норме, живот в размерах не увеличен, мягкий, при глубокой пальпации безболезненный во всех отделах. По ходу всех отделов кишечника отмечается урчание. Перкуторно — выраженный тимпанит. Печень по краю реберной дуги, пузырные симптомы отрицательные, селезенка не пальпируется.

На основании данных анамнеза и клинического осмотра были заподозрены следующие состояния: экзокринная недостаточность поджелудочной железы, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), глютеновая энтеропатия, гастроинтестинальная форма пищевой аллергии, лактазная недостаточность. Рекомендовано стационарное обследование, от которого пациент категорически отказался. Назначен комплекс лабораторных и инструментальных исследований, результаты которых были следующими. По данным анализа крови — гемоглобин 165г/л, эритроциты 4,96х1012/л, лейкоциты 5,6х109/л, тромбоциты 283х109/л, лейкоцитарная формула в норме, скорость оседания эритроцитов 6 мм/ч. Общий белок — 73 г/л, АЛТ 26 Ед/л (норма до 41), АСТ 22 Ед/л (норма до 40), билирубин общий 17 мкмоль/л (норма — до 20), билирубин прямой — 5 мкмоль/л (норма до 7,5), щелочная фосфатаза 32 Ед/л (норма — до 115), амилаза 44 Ед/л (норма 22-80), липаза — 40 Ед/л (норма 0-60), С-реактивный белок — 3,23 (норма до 5). Антитела к тканевой трансглутаминазе IgA — 2,29 (норма — до 20), антитела к тканевой трансглутаминазе IgG — 0,1 (норма — до 1,0). Антитела к деамидированным пептидам глиадина IgA — 2,31 (норма — до 25), антитела к деамидированным пептидам глиадина — IgG 38 (норма — до 25). Антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) IgA, IgG < 1:40, антитела к сахаромицетам (ASCA) IgA, IgG — 8,36 (норма до 20). Анализ крови на антитела класса IgE общие, а также специфические к пищевым аллергенам — отрицательный. Анализы крови на маркеры вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции отрицательные.

По результатам копрограммы — незначительная креаторея, стеаторея 1-го типа, наличие перевариваемой клетчатки в умеренном количестве, эритроциты — 0, лейкоциты 0-1 в поле зрения. Анализ показал отсутствие роста патологический микрофлоры и углеводов в кале. Эластаза кала > 500. Фекальный кальпротектин — 75 (норма до 50).

УЗИ органов брюшной полости не выявило патологических изменений. Гастроскопия выявила поверхностный гастрит и дуоденит. После изучения 4 биоптатов обнаружен Marsh-1 тип повреждения слизистой оболочки тонкой кишки.

На основании полученных результатов поставлен диагноз «синдром раздраженного кишечника с диареей», назначена нормокинетическая, ветрогонная, ферментная терапия, диета с исключением потенциально раздражающих веществ. Из- за отсутствия эффекта от лечения в течение 3 недель больной повторно обратился к гастроэнтерологу и получил рекомендацию пройти генотипирование на маркеры целиакии DQ2/DQ8, в результате чего был выявлен гетеродимер DQ8.

Отсутствие эффекта от лекарственной терапии, повышенный уровень антител класса IgG к деамидированным пептидам глиадина в сочетании с выявленным гетеродимером DQ8 потребовал назначения безглютеновой диеты. На ее фоне в течение нескольких дней произошло значительное сокращение дефекаций (максимально до 3 раз в сутки), существенное снижение газообразования и полное купирование болевого абдоминального синдрома. При нормализации стула подростком неоднократно предпринимались попытки употребления глютен-содержащих продуктов, приводившие к возобновлению жалоб.

Несмотря на клинический эффект от безглютеновой диеты, диагноз целиакии представлялся сомнительным из- за отсутствия значимых морфологических изменений в СОТК и антител к тканевой трансглутаминазе. Предположительный диагноз: «синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи и непереносимости глютена без целиакии».

ВОПРОСОВ БОЛЬШЕ, ЧЕМ ОТВЕТОВ

В большинстве клинических испытаний феномена чувствительности к глютену в центре внимания были глютенсодержащие зерна (пшеница, рожь и ячмень), а не чистый глютен. Ведь пациенты с НГБЦ могут реагировать не на него, а на другие компоненты пшеницы. Так, например, многие люди плохо переваривают сбраживаемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы. Микрофлора толстой кишки ферментирует эти углеводы, что приводит к появлению газов, вздутию живота, боли в нем и диарее. Пшеница, ячмень и рожь содержат большое количество данных веществ, что ведет к развитию соответствующих симптомов. Пшеница содержит и другие белки — ингибиторы амилазы/трипсина, которые, как показали лабораторные исследования, вызывают воспаление кишечника.

Безглютеновая диета — вещь сложная и дорогая. Питательная ценность безглютеновых продуктов вызывает опасения, ведь они могут содержать много жира и сахара и мало клетчатки, железа, витаминов группы В. Вот почему пациенты, нуждающиеся в безглютеновой диете, должны быть направлены к диетологу.

Многое о НГБЦ еще остается неизвестным. Какова ее точная патофизиология? Связана ли непереносимость глютена с его дозой? Это временная или постоянная проблема? Исчезнут ли симптомы со временем? Существуют ли специальные диагностические тесты, которые могут подтвердить диагноз? Для выяснения этих вопросов необходимы дополнительные исследования.