Количественные дефекты сперматогенеза — наиболее распространенная причина бесплодия, их частота достигает 75 %. Изменения в составе спермы варьируют от олигозооспермии (< 15 миллионов сперматозоидов на 1 мл эякулята) до азооспермии (полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте).

ХРОМОСОМЫ

Пациентам с количественными нарушениями сперматогенеза должно быть рекомендовано кариотипирование, потому что у 15 % мужчин с азооспермией и у 4 % мужчин с олигозооспермией присутствуют хромосомные аномалии [1,2].

Наиболее частая хромосомная аномалия у мужчин с азооспермией — синдром Клайнфельтера и его варианты (47, XXY; мозаичный 46 XY/47 XXY), а также субмикроскопические делеции Y-хромосомы, тогда как для олигозооспермии характерны структурные аутосомные аномалии (транслокации и инверсии), возникающие во время мейоза [3]. Также к количественным нарушениям можно отнести моногенные причины мутации гена андрогенового рецептора (AR) и дисфункцию канальцев спермы.

Врожденное отсутствие семявыносящего протока (ВОСВП) — единственная форма экскреторных нарушений с известной генетической этиологией. Данная аномалия может быть как изолированной, так и проявлением системного заболевания (муковисцидоза).

Тяжесть проявления зависит от мутации CFTR-гена и может делиться на мутации "легкие" и "тяжелые" в зависимости от их функционального эффекта [14]. Например, наличие двух тяжелых мутаций приводит к кистозному фиброзу, тогда как две слабые приведут к ВОСВП.

Данные изменения в системе переноса спермы могут привести к олиго- или азооспермии, но характеризуются нормальной гистологией яичка. Поэтому предполагается, что пациенты с ВОСВП могут пройти процедуру TESE-ICSI с большим риском передачи мутаций детям.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) — редкое заболевание, проявляющееся в связи с повреждением гипоталамуса при синдроме Каллмана, гипофизарном нанизме, синдроме Мэддока [15]. При классическом фенотипе ВГГ половое созревание отсутствует или замедленное, объем яичка < 5 мл. Однако в некоторых случаях нарушения сперматогенеза являются единственными симптомами, приводящими к отсроченному диагнозу "ВГГ" после полового созревания. 

Традиционное мнение, что ВГГ пожизненно преследует всех пациентов, уступило понятию о возможности у 10-15 % из них восстановить репродуктивную функцию. Для проверки возможной обратимости используется заместительная терапия тестостероном, после которой объем яичек увеличивается [16]. Для данных пациентов необходима идентификация генетических дефектов, поскольку сперматогенез восстанавливается после 9-18 месяцев лечения гонадотропином более чем у 80 %, но данный эффект может быть временным, поэтому мужчинам после восстановления сперматогенеза рекомендована криоконсервация спермы для сохранения фертильности. При отсутствии резервной способности яичек показан заместительный прием тестостерона в течение всей жизни [17].

КАЧЕСТВЕННЫЕ СПЕРМАТОГЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ

Качественные изменения спермы можно разделить на следующие группы: изменение морфологии спермы, подвижности, нарушение функциональных параметров (фрагментации ДНК, целостности хроматина). Фенотипически же выделяют следующие группы: макрозооспермия, глобозооспермия, множественные морфологические нарушения жгутиков, первичная дискинезия цилиарного аппарата. 

Макрозооспермия, или синдром "большеголовых сперматозоидов", — редкая патология, при которой в эякуляте почти 100 % сперматозоидов имеют крупнозернистую головку с аномальной средней частью и мультиплицированием жгутиков. Данный фенотип часто ассоциируется с олигоастенозооспермией [18, 19]. 

При первом описании макрозооспермии 40 лет назад сообщалось о высокой степени полиплоидии в большеголовых многожгутиковых сперматозоидах [20]. Эти наблюдения подтвердили гипотезу о том, что крупнозернистые сперматозоиды связаны с нерасхождением хромосомы во время мейоза. Пока что единственной доказанной причиной макрозооспермии является мутация гена AURKC [21]. Также были описаны редкие мутации, приводящие к макроцефалии спермы, связанные с неизвестным по настоящее время генетическим дефектом [22]. 

Поскольку сперматозоиды присутствуют в эякуляте, все мужчины с макрозооспермией должны пройти генетический тест на мутацию гена AURKC в качестве теста первой линии до прохождения ВРТ. В случае идентификации гомо- и гетерозиготных мутаций в этом гене ICSI неформально противопоказан, потому что все произведенные сперматозоиды являются полиплоидными (чаще тетраплоидными), в связи с чем нормальное эмбриональное развитие невозможно даже после тщательного морфологического отбора, используя "нормальный сперматозоид". Напротив, ВРТ не противопоказаны пациентам без мутации гена AURKC, в этом случае сперма может быть использована для оценки степени эуплоидии и ICSI. Однако в случае успешного ICSI рекомендуется тщательное наблюдение во время беременности [23, 24]. 

Глобозооспермия впервые описана в 1971 году и характеризуется наличием в эякуляте подавляющего большинства круглых сперматозоидов, лишенных акросомы [25]. Такие сперматозоиды неспособны участвовать в оплодотворении, поскольку нет акросомальной реакции с участием фосфолипазы, активирующей ооцит. Заболевание является очень редким, затрагивая лишь 0,1 % бесплодных мужчин. 

Принято различать тотальную глобозооспермию (гомогенную) со 100 %-ной "круглоголовой" спермой и частичную (гетерогенную), в которой присутствуют и нормальные сперматозоиды. Возможно, благодаря неизмененным сперматозоидам это заболевание не "вымирает" [26]. 

Единственным вариантом оплодотворения у пациентов со 100 %-ной глобозооспермией является ICSI, хотя многие исследования и сообщают о низком уровне оплодотворения, а также беременности и рождаемости [27]. Данные результаты связывают с отсутствием фосфолипазы, активирующей ооцит, и в ответ даже была предложена искусственная активация ооцита (ИАО), но ее безопасность стоит под сомнением, поскольку дальнейшее увеличение концентрации внутриклеточного кальция может влиять на последующие молекулярные взаимодействия и данная процедура должна быть ограничена отдельными случаями, в которых невозможно найти сперматозоид с остаточной акросомой [28]. 

Множественные морфологические аномалии жгутиков сперматозоидов (ММАЖС), приводящие к астенозооспермии, регулярно описываются в литературе; проявляются они в различных формах [29], а именно: отсутствие жгутика, спиральный/изогнутый/угловой/короткий жгутик. 

В 25 % случаев морфологические аномалии жгутиков вы­званы мутацией в гене DNA-H1, которая кодирует тяжелую цепь аксонемальной части, при ее отсутствии осевая нить жгутика дезорганизована и ей часто не хватает центральной пары. По­мимо гена DNA-H1 были зарегистрированы частичные делеции в AKAP3 и AKAP4 [30]. Помимо дефектов в сперматозоидах мута­ции в гене DNA-H1 могут затрагивать клетки дыхательных путей, приводя к структурным ресничным дефектам. Одним из данных заболеваний является синдром неподвижных ресничек (СНР) — мультифокальное системное заболевание, характеризующееся хроническими инфекциями дыхательных путей и астенозооспермией из-за дефектов развития подвижных ресничек и жгу­тиков сперматозоидов. Вероятно, это заболевание недооцени­вается из-за сложности диагностики [31,32]. ММАЖС могут быть фенотипическим вариантом классической формы синдрома неподвижных ресничек [33]. 

Структурные изменения, связанные с дезорганизацией кинетического аппарата, могут вызывать уменьшение скорости развития эмбриона и скорости имплантации, однако не сооб­щалось, что есть различия в оплодотворении, беременности и рождаемости у пациентов с мутацией в DNA-H1 и немутантны­ми DNA-H1 [34]. 

Тем не менее пациенты с ММАЖС сочетают низкие показатели анеуплоидии и хорошее качество ДНК-спермы, что приводит к хо­рошим результатам ICSI [35].

Люди, страдающие СНР, подвергаются более высокому риску передачи других дефектов (таких, как аномально расположен­ные внутренние органы), не связанных с бесплодием, поэтому этим пациентам перед ВРТ необходимо провести обязательное генетическое консультирование [36].