Благодаря плейотропным эффектам витамины группы В нашли широкое применение в неврологии и смежных областях. Клинический опыт и данные исследований позволили выработать оптимальные схемы их назначения при ряде неврологических состояний — от боли в спине до нарушений, связанных с эндокринной патологией.

ТЕРМИНОЛОГИЯ И ИССЛЕДОВАНИЯ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ (ДПН)

История изучения ДПН насчитывает более 150 лет с момента первого ее описания в 1864 г. ДПН — это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате сахарного диабета (СД). Приблизительно у 30–60 % больных СД развивается периферическая нейропатия, около 10–30 % из них жалуются на боль. Хроническая нейропатическая боль развивается у 8–26 % имеющих СД.

Проведенное в Великобритании исследование показало, что общая распространенность хронической болевой периферической нейропатии в популяции больных СД составляет 16,2 %, в то время как в общей популяции — всего 4,9 %. Другие авторы сообщают, что дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия выявляется у 30 % госпитализированных больных с СД и у 25 % пациентов, находящихся под амбулаторным наблюдением. Наиболее часто встречающимся вариантом ДПН является дистальная симметричная полинейропатия: она составляет 75 % в структуре всех форм данной патологии.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ДПН

В настоящее время предполагается многофакторный патогенез ДПН, ключевыми предпосылками которого являются:

• неудовлетворительный контроль содержания глюкозы в крови;

• «стаж» диабета;

• наличие коморбидных состояний, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия;

• возраст;

• курение.

Считается, что развитие ДПН связано как с метаболическими причинами, в частности с активацией полиолового пути метаболизма глюкозы (альтернативный способ утилизации глюкозы, приводящий к накоплению сорбитола в нейронах), так и с сосудистыми нарушениями, приводящими к эндоневральной гипоксии на фоне истощения естественных антиоксидантов и развития окислительного стресса. Вследствие этого активные формы кислорода оказывают повреждающее действие на клетки периневрия и собственно нервное волокно.

При гипергликемии наблюдается феномен неферментативного гликозилирования (гликирования) белков, входящих в состав периферического нерва, что приводит к нарушению структуры миелина и тубулина — белка микротрубочек клетки. Гликирование представляет собой прямую химическую реакцию между глюкозой и белками, для которой не нужны ферменты — только белки и углевод. В результате структура белков — участников реакции меняется, они теряют способность выполнять свои исходные биологические функции. Это, в свою очередь, ведет к нарушению распространения импульса по нерву, изменению аксонального транспорта и снижению функциональной активности нерва в целом. От повышения тканевых концентраций конечных продуктов гликозилирования и свободных радикалов в условиях истощения или снижения активности антиоксидантной системы защиты, нерегулируемого окислительного стресса страдают не только белки, но и липиды. Известно, что мембраны шванновских клеток представлены по большей части липидами. С учетом вышесказанного активация перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации, а затем и разрушению.

По мере прогрессирования заболевания развивается сочетанное аксональное и демиелинизирующее повреждение периферических нервов. Повреждение vasa nervorum ведет к нарушению трофики нервного волокна, а обеднение периваскулярной иннервации усугубляет нарушение кровоснабжения. Хроническая нейропатическая боль, являясь характерным симптомом ДПН, приводит к развитию феномена центральной сенситизации с повышенной возбудимостью нейронов дорсальных рогов спинного мозга: в результате поступления ноцицептивной афферентации происходит повышение их возбудимости. Одновременно с этим нарушается коммуникация нейрональных клеток и глиальных структур центральной нервной системы. Создаются условия для пролонгированного чрезмерного ответа даже на минимальные стимулы или при их отсутствии. Возникает система замкнутых кругов, разорвать которые представляется сложной задачей даже на современном этапе развития медицины и фармакологии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДПН

Предложено множество классификаций поражений нервной системы при СД. Одной из наиболее удобных для использования в клинической практике является классификация, предложенная P.K. Thomas (1997) и основанная на наличии тех или иных клинических проявлений:

– Транзиторная, или обратимая, гипергликемическая нейропатия

– Генерализованная симметричная полинейропатия

• Хроническая сенсомоторная полинейропатия

• Острая болевая нейропатия

• Автономная диабетическая полинейропатия

– Фокальные и мультифокальные нейропатии

• Краниальные нейропатии

• Тораколюмбальная радикулонейропатия

• Фокальные нейропатии конечностей

• Проксимальная моторная нейропатия

–  Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (сосуществующая).

И ДИАГНОСТИКА ДПН

Клиническая картина ДПН определяется степенью структурных изменений в периферической нервной системе. Различают аксональную и демиелинизирующую ДПН:

• Поражение волокон малого диаметра проявляется нарушением или потерей болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическими расстройствами. Данные изменения могут приводить к формированию диабетической стопы.

• Поражение миелинизированных волокон также провоцирует «минус-симптомы» (симптомы снижения или выпадения функций), но другого характера: ощущение онемения, нарушение тактильной чувствительности, мышечно-суставного чувства, в наиболее тяжелых случаях — развитие сенсорной атаксии.

Для ДПН характерна постоянная жгучая, зудящая, «мозжащая» или холодящая боль, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режущая, рвущая, колющая боль, чувство «ползания мурашек». Нередко проявляются гипералгезия и аллодиния. В некоторых случаях пациент не может выносить даже прикосновения одеяла, обуви и одежды, вынужден соблюдать постельный режим, накрываться мокрой простыней с целью уменьшения болевого синдрома.

В соответствии с консенсусом, принятым на согласительной конференции Американской диабетической ассоциации и Американской академии неврологии в Сан-Антонио (США, 1988), диагноз ДПН выставляется при наличии как минимум одного симптома и одного изменения, найденного при электрофизиологическом исследовании. Согласно российским клиническим рекомендациям по лечению СД, для диагностики ДНП достаточно тщательно собранного анамнеза, определения порога температурной (или тактильной) чувствительности, а также вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона 128 Гц. В целях подтверждения диагноза ДПН используют электронейромиографию (ЭНМГ). Также в клинической практике для диагностики дистальной ДПН как наиболее часто встречающегося варианта поражения нервной системы при диабете эксперты рекомендуют пользоваться критериями P. J. Dyck et al.:

1. Наличие СД.

2. Наличие длительной гипергликемии с учетом возможного продолжительного субклинического периода при СД 2-го типа.

3. Признаки дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полинейропатии с большей выраженностью в нижних конечностях.

4. Другие причины полинейропатии исключены.

5. Есть признаки других осложнений СД (ретинопатия, нефропатия).

Критерии 2 и 5 не входят в число обязательных, но при их наличии повышается достоверность диагноза.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ АВТОНОМНАЯ (ВЕГЕТАТИВНАЯ) НЕЙРОПАТИЯ (ДАН)

Клинические проявления вегетативной полинейропатии обнаруживаются более чем у половины больных СД, особенно часто — при одновременном наличии дистальной сенсорной полинейропатии. Наличие поражения автономной нервной системы ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом и повышенной смертностью, в том числе в результате развития внезапной смерти — как правило, по кардиальным причинам. Так, уровень смертности больных с ДАН за 6-летний период наблюдения составляет порядка 30 %, что превышает общий показатель среди больных с СД без ДАН в 6 раз.

Основные клинические проявления ДАН определяются преимущественным поражением тех или иных отделов вегетативной нервной системы. По доминирующим проявлениям выделяют следующие разновидности ДАН:

• Кардиоваскулярная (ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, снижение вариабельности сердечного ритма и толерантности к физическим нагрузкам, кардиалгии, безболевая ишемия миокарда).

• Гастроинтестинальная (гастропарез, дискинезия пищевода, запоры, диарея, недержание кала).

• Урогенитальная (нейрогенный мочевой пузырь, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, нарушение вагинальной лубрикации).

• Судомоторная (ангидроз, гипергидроз,  связанный с приемом пищи).

По некоторым данным, каждый третий инфаркт миокарда у больных СД не сопровождается болевым синдромом, а при холтеровском мониторинге ЭКГ безболевая ишемия выявляется у 64,7 % пациентов с СД и сопутствующей диабетической полинейропатией (у пациентов с СД без нейропатии — только в 4,1 % случаев). У 50 % больных с ДАН, протекающей с бессимптомной ишемией, в течение 4,5 лет наблюдения регистрируется развитие серьезных кардиоваскулярных осложнений.

Нейропатическое удлинение интервала QТ и возрастание его дисперсии на фоне нарушения вегетативной иннервации при СД расценивается как фактор риска внезапной коронарной смерти, так как при удлинении интервала QТ повышается частота развития желудочковых аритмий.

ДАН, по сути, является диагнозом исключения. Диагностическими показателями автономной нейропатии считаются реакция сужения зрачка на свет, ортостатическая проба и с динамометром, тест Вальсальвы и изменение частоты сердечных сокращений во время глубокого дыхания. К одному из наиболее простых и чувствительных тестов относят выявление дыхательной аритмии в процессе регистрации ЭКГ.

ЛЕЧЕНИЕ ДПН

Этиотропная терапия. Ключевая роль в патогенезе ДПН отводится гипергликемии. Соответственно, нормализация содержания глюкозы в крови может привести к постепенному существенному уменьшению симптомов ДПН. В ряде крупномасштабных мультицентровых исследований был продемонстрирован положительный эффект инсулинотерапии для коррекции ДПН. Однако негативное влияние предшествующего неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови может сохраняться даже после оптимизации гликемии. В связи с этим требуется применение специальных методов лечения, направленных на патогенетические механизмы повреждения нервного волокна при СД.

Патогенетическая терапия. С учетом современного понимания механизмов развития ДПН наиболее логичным представляется применение препаратов, обладающих антиоксидантным и метаболическим действием. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восстановление пораженных структур нервного волокна и включает использование прежде всего α-липоевой кислоты, тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозоредуктазы и протеинкиназы С, сосудистых средств.

Положительный эффект тиамина связывают с его способностью угнетать гликолиз и синтез лактата, что позволяет ослабить токсический эффект гипергликемии. Тормозя неферментативное гликозилирование белков, тиамин и его активный метаболит тиаминпирофосфат могут блокировать развитие нейропатии и способствовать регрессу уже существующего поражения нервных волокон. За счет активации тиамином транскетолазы блокируются основные пути гипергликемического повреждения эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции.

Кроме того, тиамин нивелирует негативное влияние конечных продуктов гликирования на механизмы аксонального транспорта. В 50-х гг. прошлого века было открыто новое производное тиамина — бенфотиамин, которое накапливается в тканях в высоких концентрациях и оказывает пролонгированное действие. Бенфотиамин в отличие от водорастворимого тиамина является липофильным, поэтому он в 10 раз лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и легче проникает в нервную ткань. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом.

Два плацебо-контролируемых исследования больных с ДПН продемонстрировали положительное влияние бенфотиамина на боль и сенсорные симптомы. В исследовании BEDIP (Benfotiamin in the treatment of Diabetic Polyneuropathy) у 40 пациентов с СД 1‑го и 2‑го типов после 3‑недельного курса терапии бенфотиамином (доза 400 мг/сут) отмечено устранение нейропатических болей при неизменном уровне гликозилированного гемоглобина и гликемии, нежелательных эффектов не зарегистрировано. По сравнению с плацебо достоверно снизились оценка по шкале TSS (Total symptom score — общая шкала симптомов), а также выраженность боли после 3 недель лечения. Проведенное несколько позже исследование BENDIP продемонстрировало положительный эффект 6‑недельной терапии бенфотиамином (600 мг в день) на динамику по шкале нейропатии NSS (Neuropathy Symptom Score). В исследовании, проведенном в Венгрии, обнаружили снижение порога вибрационной чувствительности и улучшение болевой чувствительности у больных, получавших бенфотиамин. В настоящее время с точки зрения эффективности и безопасности бенфотиамин рассматривается некоторыми специалистами как один из препаратов первого выбора для патогенетической терапии диабетической полинейропатии.

Помимо тиамина протективное действие на нервную ткань оказывают пиридоксин и цианокобаламин.

Результаты исследований достоверно подтверждают, что комбинация бенфотиамина и пиридоксина может предотвращать образование конечных продуктов ускоренного гликирования белков и повышать активность транскетолазы на 400 %. После 3-недельного применения данной комбинации у больных на 30–50 % снижалась интенсивность болевых ощущений в нижних конечностях по шкале McGill Pain Questionnaire, удавалось уменьшить дозу ранее принимаемых анальгетических средств или полностью отказаться от их приема. А через 6 недель от начала лечения в 30–60 % случаев отмечалось полное купирование боли.

Также в исследованиях показано уменьшение субъективных неприятных ощущений у больных СД с ДПН на фоне применения комбинации бенфотиамина и пиридоксина в виде снижения частоты онемения и покалываний в нижних конечностях с 50 до 7 %. Комбинированное лечение также оказывало благоприятное воздействие на проявления ДАН: после 6-недельного приема препарата частота обмороков уменьшилась с 71 до 14 %. Цианокобаламин из-за особенностей всасывания чаще всего применяется в форме для парентерального введения, что ограничивает длительность курса, в исследованиях изучалась схема преемственной терапии, когда на первом этапе лечения назначалась комбинация тиамина, пиридоксина и цианокобаламина парентерально, а затем лечение продолжалось с помощью комбинации бенфотиамина и пиридоксина per os. Эффективность терапии витаминами группы В у больных СД в 62 % случаев расценивалась как хорошая, в 36 % как удовлетворительная. На фоне пролонгирования терапии до 6 недель в 33 % наблюдений достигнуто полное заживление трофических язв стопы, а в 50 % уменьшение их площади более чем на ⅔.

На основании результатов проведенных исследований разработан алгоритм применения препаратов витаминов группы В при ДПН. На начальном этапе лечения ДПН для достижения быстрого терапевтического эффекта препарат для инъекций, содержащий комбинацию тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в суммарном объеме 2 мл, вводят ежедневно глубоко внутримышечно в течение 10 дней; содержание лидокаина и малый (2 мл) объем ампул обеспечивают безболезненность инъекций.

В дальнейшем возможны два варианта терапии: переход либо на более редкие инъекции (по 2–3 в неделю), либо на пероральный прием комбинации бенфотиамина и пиридоксина по 1 драже 3 раза в день ежедневно. В последующем целесообразно рекомендовать повторные профилактические курсы приема комбинации бенфотиамина и пиридоксина per os 2 раза в год.

Таким образом, при ряде нозологий комбинированные нейротропные препараты на основе витаминов группы В рассматриваются экспертами как «золотой стандарт» терапии.