Хроническая боль — один из наиболее распространенных и неприятных симптомов у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО), частота ее встречаемости по мере прогрессирования основного заболевания увеличивается до 90 %. Хроническая боль подобного рода часто имеет смешанный характер — с ноцицептивным, невропатическим и висцеральным компонентами, что осложняет обезболивание. Болевой синдром значительно снижает качество жизни пациентов, отрицательно влияет на их психосоциальную сферу, ограничивает повседневную и профессиональную активность.

ЛЕСТНИЦА ОБЕЗБОЛИВАНИЯ

Фармакологические методы обезболивания при ЗНО включают назначение лекарственных препаратов (ЛП) различных групп согласно «лестнице обезболивания», предложенной в 1986 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Это опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные ЛП, кортикостероиды, противосудорожные и психофармакологические средства (антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы и др.). Тем не менее исследования показывают, что более половины (63 %) пациентов с умеренной или тяжелой болью при ЗНО продолжают испытывать ее, несмотря на прием анальгетиков. Это значит, что во многих случаях купирование боли при ЗНО оказывается недостаточным, а назначаемые схемы обезболивания — неоптимальными.

Многим пациентам с болью, связанной со ЗНО, назначают опиоидные препараты. Однако их применение сопряжено с известными бюрократическими и юридическими сложностями, опиоидофобией среди врачей и больных, высоким риском развития целого ряда нежелательных явлений (НЯ), среди которых запоры, тошнота, сонливость, снижение когнитивных функций, повышенная утомляемость и риск потери равновесия (падений), а также иммуносупрессия. Существует обширный клинический опыт применения сильных опиоидных анальгетиков при ЗНО, причем препаратом выбора для купирования умеренной или сильной боли в подобных случаях считается морфин. Его прием также связан с высокой частотой развития НЯ, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ

Большое значение имеет способ введения обезболивающего лекарственного вещества в организм. Согласно рекомендациям ВОЗ, при боли, связанной со ЗНО, необходимо отдавать предпочтение применению неинвазивных форм ЛП. Однако на практике назначение пероральных препаратов невозможно или крайне затруднено у пациентов с дисфагией, неконтролируемой рвотой или обструкцией ЖКТ, а также при когнитивном дефиците и сонливости. Еще одна большая проблема — орофациальная боль при новообразованиях головы и шеи, которая возникает или усиливается на разных этапах противоопухолевой терапии. Причиной значительного снижения биодоступности пероральных препаратов может быть и предшествующее оперативное вмешательство на органах ЖКТ. К тому же далеко не все способы парентерального введения анальгетиков можно считать оптимальными. Так, абсорбция через кожу активного вещества из трансдермальных терапевтических систем с опиоидами (например, с фентанилом) значительно снижается у пациентов с кахексией, пожилых, больных с выраженной потливостью или при высокой температуре окружающего воздуха. В качестве оптимального решения многие специалисты склоняются к подкожному введению анальгетиков как наименее травматичному и наиболее простому, позволяющему пациентам вести привычный образ жизни, не затрудняя их мобильность, по аналогии с больными сахарным диабетом, которые постоянно получают инъекции инсулина.

У подкожного введения есть еще одно преимущество — быстрота реализации анальгетического эффекта, что особенно актуально при прорывной боли (временном резком спонтанном или эпизодическом усилении боли на фоне приема препаратов в пролонгированных формах). На фоне стабильной опиоидной терапии в режиме, позволяющем контролировать или удерживать на низком уровне постоянную боль, у 20–70 % онкологических пациентов могут возникать эпизоды сильной боли, которая по своему генезу является смешанной (например, ноцицептивной и невропатической). По интенсивности прорывная боль бывает умеренной или тяжелой, каждый эпизод длится от 15 минут до нескольких часов, значительно ухудшая физическое и психическое состояние, нарушая сон, ежедневную активность и в итоге способствуя снижению качества жизни пациентов. Препарат против прорывной боли должен обладать быстрым началом действия (от 5 до 15 мин) и выраженной эффективностью в терапевтическом окне от 15 минут до 1–2 часов. Кроме того, такому ЛП положено иметь хороший профиль безопасности и хорошо сочетаться с опиоидами для базовой терапии.

ВЕКТОР РАЗВИТИЯ

Сейчас ведется поиск новых терапевтических опций, учитывающих потребности и особенности пациентов со ЗНО. Речь идет о молекулах с выраженным антиноцицептивным действием, не вызывающих лекарственной зависимости, минимально ассоциированных с НЯ, характерными для опиоидов, и при этом представляющих собой сопоставимую альтернативу ЛП, которые широко применяются для обезболивания при ЗНО. Одним из перспективных направлений считается обезболивание с помощью пептидных препаратов — уникального в своем роде класса фармацевтических соединений. Пептиды играют роль внутренних сигнальных молекул для многих физиологических функций, создавая возможность терапевтического вмешательства, имитирующего естественные регуляторные механизмы, одним из которых является антиноцицепция.

Антиноцицептивный эффект морфина реализуется путем влияния на μ-опиоидные рецепторы, имеющие два подтипа — μ1 и μ2. Стимуляция μ1 вызывает супраспинальную, а эффекты μ2 — спинальную анальгезию, а также эйфорию, угнетение дыхания, миоз, ослабление перистальтики ЖКТ и тому подобные НЯ, характерные для морфина. Таким образом, оптимальный вариант действия анальгетика состоит в селективном влиянии на μ1-рецепторы, обеспечивающем обезболивание с минимизацией НЯ. Подобный эффект достигается с помощью пептидов с высоким таргетным сродством к μ1-рецепторам. Разработки в данном направлении ведутся отечественными фармакологами с 2004 года. Их выбор остановился на тетрапептиде, производном дерморфина — тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амиде. Инновационная молекула, доступная в клинической практике как препарат Тафалгин, является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и практически не взаимодействует с μ2-подтипом этих рецепторов.

Тафалгин активирует антиноцицептивную систему через торможение кальциевых каналов. Препарат взаимодействует как с периферическими, так и с центральными рецепторами, но связывание происходит преимущественно на спинальном уровне. Высокое таргетное сродство Тафалгина к μ1-рецепторам обеспечивает минимизацию НЯ, характерных для опиоидных препаратов, из-за влияния на другие типы опиоидных рецепторов. После того как активное вещество препарата связывается с μ1-рецепторами, высвобождается G-белковый комплекс, который ингибирует высвобождение клеткой нейротрансмиттеров за счет уменьшения количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), закрытия кальциевых и открытия калиевых каналов, что, в частности, снижает прохождение болевого сигнала в ноцицепторах.

Тафалгин активирует антиноцицептивную систему, нарушая межнейронную передачу болевых импульсов на разных уровнях центральной нервной системы (ЦНС), а также изменяет интенсивность восприятия боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Реализация антиноцицептивного эффекта через ингибирование активности кальциевых каналов, высокое таргетное сродство Тафалгина к μ1-опиоидным рецепторам позволили достичь крайне высокой активности действующего вещества препарата и продемонстрировать благоприятный профиль его безопасности. В частности, минимизировано влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, обеспечено отсутствие эйфоризирующего действия, физического и психологического привыкания. Препарат характеризуется низким наркогенным потенциалом даже при длительном применении. Благодаря пептидному строению активной молекулы Тафалгин не кумулируется в организме, не нарушает физиологическую десенсибилизацию и регенерацию функционирования рецепторов после их активации, вследствие чего не вызывает развития толерантности к его обезболивающему действию при повторных введениях.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА

В ходе изучения и применения Тафалгина накоплены обширные достоверные данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарата. На доклиническом этапе исследования in vitro в тестах на культурах клеток с рекомбинантными рецепторами продемонстрировали аффинность препарата в отношении μ1-рецепторов, при этом сродство к другим рецепторам оказалось ниже минимум на три порядка. Также было подтверждено, что Тафалгин служит антагонистом кальциевых каналов N-типа.

В доклинических экспериментах показано, что после введения препарата в кровь крыс его содержание определяется на протяжении 4 часов. Период полуэлиминации составляет 0,85 часа, биодоступность — 82,16 %. При этом метаболиты в биоматериале не обнаруживаются, как и исходное вещество в моче и кале. В опытах на бодрствующих лабораторных животных (крысы, морские свинки) Тафалгин не влиял на состояние их кардиопульмональной системы. ЛД50 (средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы) при подкожном введении составила: для самцов мышей — 266 ± 66 мг/кг, для самок — 186 ± 35 мг/кг. Подкожное введение в течение 45 дней в суммарных дозах 45,0 и 22,5 мг/кг крысам обоего пола не вызывало патологических изменений во внутренних органах. Местнораздражающего действия также не выявлено.

Суммарная доза 562,5 мг/кг у собак (превышает предполагаемую терапевтическую дозу более чем в 4500 раз) приводит к появлению отдельных дистрофических изменений в печени и очаговых изменений нервных клеток головного мозга. Летальных случаев среди животных не зарегистрировано. В тестах по отдергиванию хвоста от теплового воздействия показано прямое дозозависимое анальгетическое действие Тафалгина при однократном подкожном введении в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг/кг массы тела животного. Наиболее выраженный анальгетический эффект, превосходящий таковой при использовании морфина гидрохлорида, зарегистрирован при введении Тафалгина крысам в дозе 4,5 мг/кг.

В ходе предрегистрационных исследований проведена полная программа изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности Тафалгина при участии здоровых добровольцев и профильных пациентов. Все проведенные исследования соответствовали международным правилам Good Clinical Practice (GCP). Клиническое исследование (КИ) I фазы представляло собой открытое нерандомизированное КИ безопасности, переносимости и фармакокинетики различных доз препарата Тафалгин (раствор для подкожного введения) у здоровых добровольцев с включением 39 участников. Продемонстрированы хорошие безопасность и переносимость различных доз Тафалгина при однократном подкожном введении здоровым добровольцам. В ходе эскалации достигнута максимальная доза препарата 7 мг, при этом не зарегистрировано ни одного случая дозолимитирующей токсичности. Максимальная концентрация ЛП в крови достигалась уже через 30 минут после его введения, активное вещество распределялось не только в кровяном русле, но и в периферических тканях. Приблизительно за 15 часов препарат полностью выводился из системного кровотока. Участвовавшие в КИ врачи оценили переносимость Тафалгина всеми добровольцами как «хорошую» или «отличную».

Клиническим исследованием II фазы стало открытое многоцентровое рандомизированное изучение эффективности, безопасности и фармакокинетических параметров препарата Тафалгин (раствор для подкожного введения) у пациентов с болевым синдромом, вызванным ЗНО. В нем приняли участие 42 таких пациента от 41 года до 70 лет, у 85,71 % из них были сопутствующие заболевания (вне обострения). Изучались и сравнивались обезболивающее действие Тафалгина и морфина. Все участники достигли достаточного обезболивающего эффекта на фоне применения Тафалгина (данный параметр был первичной конечной точкой исследования). Было показано, что даже минимальная исследованная разовая доза Тафалгина (2 мг) при средней суточной дозе в подгруппе на 10‑е сутки 8,33 мг была достаточно эффективна. Таким образом, Тафалгин контролировал выраженность болевых ощущений так же хорошо, как и морфин. Эффект Тафалгина не уступал морфину, и даже минимальная его доза 2 мг оказывала достаточный обезболивающий эффект. При оценке безопасности оказалось, что Тафалгин не только не вызывал опиоид-ассоциированных НЯ, но и способствовал их снижению у пациентов, получавших ранее морфин.

Таким образом, согласно результатам КИ II фазы, применение Тафалгина (раствор для подкожного введения) при приемлемом профиле безопасности позволило на протяжении всего испытания сохранить достаточный уровень обезболивания, сопоставимый с таковым при подкожном введении раствора морфина. Кроме того, перевод пациентов на Тафалгин помог снизить частоту типичных НЯ, вызванных приемом опиоидов. В рамках исследований I и II фазы установлены важнейшие характеристики Тафалгина: быстрая абсорбция при подкожном введении (менее 30 мин), обеспечивающая скорое развитие клинического эффекта, отсутствие кумуляции в организме, эквианальгетический потенциал препарата (1:3 относительно морфина).

В качестве результатов исследования III фазы представлены данные открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Тафалгин (раствор для подкожного введения) у пациентов с болевым синдромом, вызванным ЗНО. В нем участвовали 179 пациентов от 18 до 80 лет включительно из пяти клинических центров нашей страны. Первичной конечной точкой эффективности была частота сохранения ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню. Показано, что обезболивающая активность Тафалгина не меньше таковой у морфина. При этом пациентов с НЯ при терапии Тафалгином было значительно меньше по сравнению с получавшими морфин перорально (36,69 % против 72,88 %).

В качестве пострегистрационного протокола проводится простое слепое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Тафалгин (раствор для подкожного введения) у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде с включением 280 участников. Работа находится на стадии проведения, результаты ожидаются.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Итак, по данным исследований, Тафалгин доказал не меньшую эффективность, но значительно лучший профиль безопасности по сравнению с морфином, а также возможность повышения безопасности терапии у пациентов, ранее получавших морфин. Препарат может применяться для лечения выраженной и умеренной боли, в том числе при ЗНО, у пациентов с длительным прогнозом жизни. Тафалгин используют, когда необходимо избежать риска физического и психологического привыкания, а также воздействия на трансформацию химиотерапевтических препаратов в печени и почках, при неэффективности и/или достижении максимальных режимов дозирования НПВП, трамадола, тапентадола.

Также Тафалгин может стать решением проблемы обезболивания у пациентов с орофациальной болью (мукозитом, опухолями ротоглотки и др.), которые не в состоянии принимать пероральные анальгетики. Тафалгин может применяться, когда трансдермальные терапевтические системы (ТТС) с содержанием фентанила недостаточно эффективны или не могут быть использованы (кахексия, гипертермия, гипергидроз, аллергия на ТТС, синдром гиперкортицизма, у пациентов преклонного возраста, когда затруднена диффузия действующего вещества из ТТС через кожу). Кроме того, препарат может быть показан при плохой переносимости опиоидных анальгетиков. Для клиницистов, пациентов и их родственников весьма удобно, что Тафалгин не подлежит предметно-количественному учету, что упрощает порядок выписки рецепта и получения препарата.