На сайте ASCO в январе появилась очень интересная публикация двух известных американских онкологов — Марка Дж. Ратейна и Аллена С. Лихтера. Первый руководит Центром персонализированной терапии и работает заместителем директора по клиническим исследованиям Комплексного онкологического центра Чикагского медицинского университета, а второй возглавляет Консорциум по вопросам лечения рака Медицинского центра Энн-Арбор (штат Мичиган). В совместной статье Ратейн и Лихтер обратились к руководству FDA с просьбой при регистрации новых противоопухолевых препаратов ограничивать их дозы минимумом, достаточным для подавления опухоли, и отказаться от устаревшей концепции максимально переносимых доз.

ПОЧЕМУ ВСЕ НЕ ТАК?

Авторы публикации задались вопросом: почему у онкологов все не как у людей? Ранние фазы испытаний подавляющего большинства лекарств, используемых в других областях медицины, направлены на подбор диапазона доз с оптимальным терапевтическим индексом (другими словами, поиск минимальной возможной дозы, достаточной для достижения желаемого эффекта без значимой токсичности). При отработке в рамках клинических испытаний дозовых режимов антибиотиков или статинов для последующего внедрения в широкую практику никому даже в голову не приходит стремиться применять их в самых высоких дозах, которые только пациенты могут переносить, если желаемый эффект достигается при значимо меньших дозировках. Более того, о необходимости подхода, учитывающего зависимость «доза / эффект» с целью оптимизации терапевтического индекса (а не стремления к достижению максимально переносимого дозового уровня), говорят и основополагающие нормативные акты самой FDA (U. S. Food and Drug Administration: E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration. July 1996. Available at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e4-dose-response-informatio.... Accessed January 5, 2021).

Проблема в том, что подобные документы не применялись к онкологическим препаратам из-за сохраняющегося со времен зарождения химиотерапии постулата о том, что «чем больше доза, тем хуже для опухоли, а значит, лучше для результатов лечения».

Если это утверждение, пусть и с целым рядом оговорок, еще хоть как-то применимо в случае некоторых вариантов химиотерапии (например, алкилирующих препаратов, имеющих прямую зависимость «доза / эффект»), то оно абсолютно неверно в отношении современных таргетных препаратов, таких как ингибиторы киназ и моноклональные антитела, направленные против специфических опухолевых мишеней. По мнению Марка Ратейна и Аллена Лихтера, для современных противоопухолевых препаратов необходимо абсолютно другое понимание оптимальной дозы — ровно такое же, какое используется в других областях медицины. Ранние фазы исследований должны сосредоточиться не на поиске предела организма больного в борьбе с токсичностью (максимально переносимая доза), а на поиске минимальной дозы, которая дает максимальный биологический и клинический эффект.

Очевидно, что после того, как мишень в опухолевых клетках полностью ингибируется или соответствующий рецептор насыщается, нет ни причин, ни смысла назначать пациенту более высокую дозу. Весь дополнительно (свыше необходимого для полной блокады мишени) введенный препарат не вызовет увеличение желаемого эффекта, однако при этом может привести к возрастанию токсичности. Таким образом, устоявшийся в онкологии принцип поиска максимальной переносимой дозы для ее дальнейшего использования в рутинной клинической практике в отношении современных противоопухолевых препаратов направленного действия выглядит нелогично и несовместимо с принципами клинической фармакологии, широко принятыми за пределами онкологии.

ЭКОНОМИЧЕСКИ ВЫГОДНО

Оптимизация доз онкологических препаратов важна еще и потому, что в результате снижаются затраты на лечение. Марк Ратейн и Аллен Лихтер уже выступали с концепцией интервенционной фармакоэкономики, где указывали пути снижения подобных затрат. К сожалению, рекомендации онкологов для фармкомпаний не являются обязательными к исполнению, а вот FDA обладает полномочиями требовать от производителей лекарств, чтобы они оптимизировали дозировку заранее. Если не успели оптимизировать дозу до регистрации нового препарата, сделать это можно и после в качестве постмаркетинговой процедуры. Однако проблема в том, что как раз FDA такого подхода в большинстве случаев не требует (более того, пока поддерживает старый механизм регистрации онкологических препаратов по максимально переносимой дозе).

Да, по требованию FDA (или по инициативе самих компаний, столкнувшихся с тяжелой токсичностью уже на этапе после регистрации препаратов) дозы нескольких лекарств уже были оптимизированы подобным образом, но в регистрационных документах подавляющего большинства онкологических препаратов до сих пор указывают максимально переносимые дозы в качестве одобренных к применению. И, к сожалению, это по-прежнему приводит к нежелательным явлениям, нередким отменам препарата и даже к гибели больных — всему тому, чего вполне можно было бы избежать, снизив дозу с максимально переносимой до биологически обоснованной (минимально необходимой для эффекта) без потери эффективности.

ЕГО ПРИМЕР — ДРУГИМ НАУКА

В качестве возможного примера М. Ратейн и А. Лихтер приводят историю с соторасибом, разработанным компанией «Амген» для терапии пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (рНМРЛ). Сотосрасиб — инновационный препарат, который селективно и необратимо связывается с остатком цистеина в белке. Он вырабатывается только при мутации гена KRAS G12C. Другими словами, мишенью для лекарства является мутантный белок, которого нет и не должно быть ни в одной нормальной ткани.

В обосновании выбора стартовой дозы для I фазы клинического исследования соторасиба, проводившегося при участии 129 пациентов (среди которых были больные и с другими диагнозами), сами же авторы указали, что начальная доза 180 мг в сутки может быть «безопасной, а также потенциально эффективной и нетоксичной». Доклинические исследования препарата подтверждали верность такого утверждения. Несмотря на это соторасиб в дозе 180 мг получали лишь 6 первых участников исследования, а 85 больных были пролечены максимально переносимой дозой 960 мг в сутки. Остальным пациентам, в процессе поиска максимально переносимой дозы, препарат назначался в промежуточном диапазоне между максимальной и минимальной дозировкой.

Трое из 6 больных, получавших минимальную дозу 180 мг в рамках исследования, страдали рНМРЛ. У одного пациента был достигнут объективный ответ, и время до прогрессирования заболевания составило 14 месяцев. У двух других больных ответ на лечение был оценен как менее, чем частичный (в рамках стабилизации по определению RECIST), но время до прогрессирования заболевания у этих пациентов длилось от 6 до 8 месяцев.

С учетом того, что среди всех пациентов с рНМРЛ, включенных в исследование, частота объективных ответов составила 32 % и не было отмечено значимой связи между дозой препарата и эффектом, возникает вопрос — нужна ли была дальнейшая эскалация дозы препарата со 180 мг (на которых ремиссии достиг 1 пациент из 3) до 960 мг (где ремиссия наблюдалась у 1 / 3 пациентов)?

Безусловно, соторасиб является «прорывным» препаратом. На протяжении многих лет опухоли, ассоциированные с мутациями гена KRAS, считались не поддающимися лечению. При этом подобные мутации встречаются примерно в 30 % случаев НМРЛ, рака толстой кишки, поджелудочной и щитовидной желез. Соторасиб может стать первым действительно эффективным таргетным препаратом, нацеленным на опухоли с мутациями гена KRAS. Однако в связи с вышесказанным остается лишь сожалеть о том, что для исследования и определения оптимальной дозы для дальнейшего клинического применения новейшего и перспективного препарата используется устаревший подход, который потенциально может привести к ненужной для эффекта дополнительной токсичности.

Кроме того, в исследовании фазы I соторасиба (как и многих других противоопухолевых препаратов, зарегистрированных ранее) пациентам рекомендовалось принимать препарат натощак без каких-либо внятных обоснований этого требования. В работе была продемонстрирована высокая вариабельность эффектов, характерная для препаратов, абсорбция которых увеличивается при приеме с пищей. Вполне вероятно, что гораздо более низкая доза лекарства, принимаемого одновременно с пищей, могла бы оказать и более сильное воздействие на опухоль.

«Мы призываем FDA настаивать на оптимизации дозы соторасиба в качестве условия для ускоренной регистрации этого лекарственного средства. Отмена чрезмерной дозы после завершения регистрации препарата будет долгой и затратной процедурой. Также мы считаем, что FDA пора отказаться от устаревшей концепции максимально переносимых доз для современных таргетных онкологических препаратов», — пишут Марк Ратейн и Аллен Лихтер в заключении к своей публикации.

Александр Рылеев, к.м.н.