Врожденные пороки сердца (ВПС) — это самые распространенные врожденные дефекты: их обнаруживают у 1 % новорожденных. Лишь 10 % случаев ВПС связаны с генетическими аномалиями, остальные возникают под влиянием эпигенетических факторов или факторов окружающей среды. А как насчет плацентарной дисфункции (ПД) — она причина или результат ВПС?

ОДНОМОМЕНТНОЕ РАЗВИТИЕ 

Формирование и развитие плаценты играет важную роль, связывающую мать с морфо- и органогенезом у плода. Нормальное развитие плаценты зависит от успешной инвазии и дифференцировки трофобласта. В результате формируется оптимальный контакт между маткой и плацентой, а также хорошо развитая сосудистая сеть, обеспечивающая достаточную оксигенацию и обмен веществ через плаценту. 

Органогенез сердца плода и плаценты происходит одномоментно. Дифференциация эмбриональной сердечной трубки осуществляется на третьей неделе после овуляции, а сердцебиение возникает к четвертой неделе. К этому моменту фетоплацентарное кровообращение состоит из двух компонентов: один направлен к желточному мешку (желточное кровообращение), а другой — к плаценте (кровообращение хориона). Желточное кровообращение формируется первым, и его функция наиболее важна при развитии сердца плода. Артерии хориона — фетальной части плаценты — берут начало из пуповины и кровоснабжают капиллярное ложе плаценты (ворсинки хориона). В течение пятой недели беременности, когда происходит васкуляризация плаценты, участки кровообращения хориона наблюдаются в мезенхиме ее ворсинок. Ремоделирование и изменения в сосудистом сопротивлении плаценты происходят в конце I триместра, когда она уже окончательно сформирована. 

Васкуляризация плаценты происходит в результате локального васкулогенеза de novo в мезенхиме ее ворсинок. Вскоре после этого клетки Хофбауэра (макрофаги плацентарного происхождения) дифференцируются вблизи васкулогенных клеток-предшественников, что указывает на предполагаемую паракринную роль этих клеток на ранних стадиях плацентарного васкулогенеза. На ранних этапах развития плаценты фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в высокой степени экспрессируется в клетках цитотрофобласта, а также в клетках Хофбауэра. С другой стороны, соответствующие рецепторы Flt-1 и Flk-1 экспрессируются на васкулогенных и ангиогенных клетках-предшественниках. При таком сочетании увеличение экспрессии VegF и его рецепторов может управлять временной и пространственной регуляцией дифференцировки и васкуляризации ворсинок хориона. 

Параллельно с этим в течение четвертой недели после овуляции формируется сердечная петля, развитие которой контролируют генные регуляторные сети для левого и правого паттерна и локальных градиентов. Перегородки и клапаны формируются за счет складок тканей и кардиальных подушечек, которые подвергаются эпителиальномезенхимной трансформации в течение пятой недели. Морфогенез сосудов сердца происходит одновременно посредством индуктивной передачи сигналов эпикарду из нижележащего миокарда. Однажды установившись, передача сигналов между плацентой и органами плода через фетоплацентарное кровообращение может влиять на рост и ремоделирование как сердца плода, так и плаценты. 

СТРУКТУРНЫЕ АНОМАЛИИ 

Механизмы развития сердца и плаценты имеют общие регуляторные пути. Например, спецификация кардиомиоцитов и инвазия трофобласта регулируются путями Notch и Wnt. Эндокардиальная подушка развивается из клеток нервного гребня для образования сердечных клапанов и перегородок, и для ее правильного формирования и ремоделирования требуются такие же гены, как и в плаценте, включая VegF и Connexin 43. 

Исследования (как у человека, так и на  мышах) демонстрируют влияние изменений в этих генах и их связь со структурными аномалиями. Connexin 43 опосредует межклеточные взаимодействия в кардиомиоцитах, способствует слиянию трофобластов и межклеточной плацентарной коммуникации. Новорожденные с задержкой роста плода имеют более низкие уровни VCAM1 (Vascular cell adhesion molecule 1, васкулярная молекула клеточной адгезии 1) по сравнению с детьми с нормальными темпами внутриутробного развития. Выключение VCAM1 у мышей приводит к нарушению плацентации и гибели плода, а также к серьезным аномалиям в развивающемся сердце, а делеция гена FOXO1 снижает экспрессию VCAM1 и приводит к аналогичным исходам. Потеря PPAR-gamma (рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами) у мышей ассоциирована с дефектами развития плаценты и сердца с высоким риском внутриутробной гибели плода. При использовании тетраплоидных эмбрионов восстановление экспрессии PPAR-gamma в трофэктодерме приводило к тому, что плоды выживали, а пороки развития сердца отсутствовали