По данным документа ВОЗ «Рожденные слишком рано», ежегодно 15 млн детей в мире рождаются преждевременно. Более 1 млн из них умирают вскоре после рождения; множество других таких детей становятся инвалидами либо испытывают проблемы в обучении, что часто сопряжено с большими расходами для семей и общества. Преждевременные роды (ПР) — один из доминирующих факторов в развитии патологии новорожденного; они наносят серьезный демографический, экономический и социальный ущерб любому государству.

Эксперты ВОЗ, в зависимости от срока гестации, выделяют сверхранние преждевременные роды (22–27 недель), ранние преждевременные (28–33 недели) и преждевременные (34–36 недель). При этом дети, рожденные до 24-й недели гестации, выживают не более чем в 50 % случаев, даже в условиях отделения реабилитации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

Этиология

Преждевременные роды имеют различные предпосылки, которые можно объединить в три группы: индивидуальные, поведенческие и социально-экономические. Среди индивидуальных наиболее значимым является акушерско-гинекологический анамнез.

Также выделяют факторы риска, действующие до беременности и непосредственно во время нее.

Факторы, которые до беременности могут определять риск наступления ПР, таковы: генетическая предрасположенность к ПР, этническая принадлежность, слишком ранний или поздний возраст женщины, заболевания репродуктивной системы, прием лекарств, окружающая среда и эпигенетика, наличие ПР в анамнезе, аборты.

Во время беременности существенное влияние на риск ПР оказывают: стресс и гормоны, цервикальная недостаточность, перерастяжение матки, маточно-плацентарная ишемия, воспалительные и инфекционные процессы.

Каждое десятилетие научные исследования выявляют новые факторы риска ПР.

Истмико-цервикальная недостаточность (несостоятельность) (ИЦН) – бессимптомное укорочение шейки матки и расширение внутреннего зева, нередко приводящие к пролабированию плодного пузыря во влагалище.

По данным исследований большого количества авторов, короткая шейка матки с наибольшей вероятностью приводит к спонтанным преждевременным родам (Anderson et al., 1990; Kushnir et al., 1990; Okitsu et al., 1992; Iams et al., 1994, 1995,1996; Hasegawa et al., 1996; Berghella et al., 1997; Goldenberg et al., 1998; Guzman et al., 1998; Heath et al., 1998; Taipale et al., 1998; Watson et al., 1999; Andrews et al., 2000; Hibbard et al., 2000; Hassan et al., 2000; To et al., 2001; Owen et al., 2001; Durnwald et al., 2005; Matijevic et al., 2006).

Итальянский обзор, выявлявший достоверность влияния определенных факторов риска (ФР) на наступление ПР, включал изучение 8000 клинических случаев. В ходе исследования с достоверно высокой значимостью подтвердились следующие ФР: аборт или ПР в анамнезе, индекс массы тела (ИМТ) >25, высокая занятость, кесарево сечение в анамнезе (риск ПР увеличивается в 3 раза!).

В разных странах ФР варьируют, однако три остаются неизменны: ПР в анамнезе, многоплодная беременность, короткая шейка матки по данным УЗИ.

Патогенез

Основным механизмом начала родов (как в срок, так и преждевременных) является активация децидуальной оболочки или амниона/хориона. Это в свою очередь приводит к выделению простагландинов, которые в миометрии преобразуются в протеазы и вызывают изменения в шейке матки, активируют миометрий, способствуют разрыву плодных оболочек и началу родов.

В зависимости от этиологического фактора активируются различные структуры, приводящие к ПР.

1. Активация оси гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников плода приводит к образованию кортиколиберина и, как следствие, активации амниона и хориона. Происходит это при стрессе матери и плода, преждевременном действии физиологических инициаторов родов.

2. Воспаление на фоне местной или системной инфекции приводит к выбросу провоспалительных цитокинов, продуцируемых макрофагами: TNF , IL-1, IL-6, IL-3, а также СSF и FasL, которые в совокупности стимулируют синтез простагландинов и тем самым индуцируют сократительную активность миометрия, поэтому способны вызывать преждевременные роды или внутриутробную гибель плода.

3. Также амнион и хорион могут активироваться под действием тромбина, рекомбинантного тромбина (при кровоизлиянии в децидуальную оболочку или при механическом растяжении матки).

4. Патологическое перерастяжение матки (может быть обусловлено полигидрамнионом, многоплодной беременностью, аномальным строением матки) ведет к активации IL-8, вырабатываемого амнионом и хорионом, что в сочетании с кортикотропин-рилизинг факторами инициирует высвобождение утеротоников и активные сокращения матки. Активность протеаз имеет взаимообратную регуляцию c децидуальной и плодовой оболочками и, усиливаясь в процессе ПР, ведет к открытию цервикального канала и разрыву плодной оболочки.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ГЕНДЕРНЫХ РАЗЛИЧИЙ

Молекулярные аспекты гендерных различий в плаценте приобретают все большее научное значение ввиду феномена реализации различных стратегий развития плода при одинаковом материнском окружении. Так, например, плоду мужского пола свойственно минимальное плацентарное регулирование экспрессии генов и белков, в то время как женский плод способен к многократной адаптации плацентарных генов и экспрессии белков. Небольшое снижение роста в ответ на неблагоприятные факторы и большая выживаемость плода женского пола в сравнении с мужским (для которого характерен высокий риск нежелательных реакций) обусловлены молекулярными биологическими процессами.

Гендерные различия обнаруживаются в плаценте на уровнях экспрессии генов и белков, эпигенетической модификации ДНК и иммунной функции. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP), представляющий собой разницу в один нуклеотид в последовательностях ДНК в геноме мужского и женского плода, также подтверждает факт гендерных различий на молекулярном уровне.

ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

Срок 20–24 недели является пограничным периодом беременности. В зависимости от массы плода, желания родителей и ряда сопутствующих факторов преждевременный разрыв плодных оболочек на этом сроке можно классифицировать как поздний выкидыш или ранние преждевременные роды. На этих сроках у врачей есть возможности определиться со стратегией в области профилактики.

На сегодняшний день методы профилактики ПР таковы: прогестерон, серкляж, пессарий.

Большое количество научных исследований дают возможность сделать вывод об эффективности того или иного метода, исходя из конкретной клинической картины.

Прогестерон

Прогестерон обладает следующими эффектами: модулирует материнский иммунный ответ (Druckmann R. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2000; Szekeres- Bartho J., et al., Int Immunopharmacol., 2001; Di Renzo G.C. et al., Gynec Endocrinol., 2012), подавляет воспалительные реакции (Schwartz N., et al., Am J Obstet Gynecol., 2009), уменьшает сократимость матки (Fanchin R. et al., Hum Reprod., 2000; Perusqu a M. et al., Life Sci., 2001; Chanrachakul B. et al., Am J Obstet Gynecol., 2005), а также улучшает маточно-плацентарную циркуляцию (Liu J. et al., Mol Hum Reprod., 2007; Czajkowski K. et al.; Fertil Steril., 2007).

Прогестерон максимально эффективен у женщин с ПР в анамнезе. При этом вагинальное введение прогестерона, по данным Maher M. et al. (2013), более эффективно, чем внутримышечное, и сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов. Риск ПР снижается на 45 % при назначении прогестерона со II триместра пациенткам с факторами риска (Hassan et al., 2011). При использовании вагинального прогестерона наблюдается его эффективность в снижении неблагоприятного перинатального исхода у женщин с длиной шейки матки 25 мм и менее. Однако для подтверждения данных выводов необходимы дальнейшие исследования. При многоплодной беременности доза прогестерона должна в 2–3 раза превышать таковую при одноплодной.

Серкляж

Цервикальный серкляж – это хирургическая процедура, предусматривающая наложение швов на шейку матки во время беременности. Целью этой процедуры является поддержание шейки матки в закрытом состоянии и снижение риска преждевременных родов.

Использование серкляжа для профилактики ПР – дискутабельный научный вопрос. Эффективность данного метода при одноплодной беременности у женщин с короткой шейкой матки не доказана РКИ (To et al., 2004). По данным Кохрановских исследований (Rafael T., Berghella V., Alfirevic Z., 2014), при многоплодной беременности отсутствуют доказательства того, что серкляж является эффективным вмешательством для предотвращения ПР и снижения перинатальной смертности или неонатальной заболеваемости.

Однако есть более поздние данные, полученные в исследованиях Conde-Agudelo et al. (2013), которые показывают, что направленное использование cеркляжа или вагинального прогестерона может снизить риск ПР у женщин с одноплодной беременностью из группы очень высокого риска (ПР в анамнезе, ШМ <25 мм).

Пессарии

Эффект акушерского пессария (АП) основан на возможности механически отклонить шейку матки к крестцу, слегка удлинив ее и изменив угол между шейкой и маткой.

Arabin B. et al. (2003) в экспериментальном исследовании «случай-контроль» впервые применили пессарии. Проводилось сравнение беременных с двойней до 24-й недели с короткой шейкой матки (<25 мм) в двух группах: 23 пациентки с выжидательной тактикой и 23 с АП. Средний срок родоразрешения в группе с АП был 35 ± 6 недель по сравнению с 33 ± 2 неделями в контрольной группе (p = 0,02). Был сделан вывод, что использование пессария может значительно снизить риск преждевременных родов у беременных с двойней и с короткой шейкой матки.

Goya et al. (2012) в первом многоцентровом РКИ использования пессариев у женщин без специального отбора после скрининга с помощью ТВ УЗИ показали, что введение пессариев снижало частоту неблагоприятных исходов и обеспечивало пролонгирование беременности (по сравнению с контрольной группой) у женщин с короткой шейкой матки (<25 мм) между 18-й и 22-й нед. В этом исследовании 385 женщин методом случайного отбора были распределены на 2 группы: с применением пессария (n = 192) или с выжидательной тактикой (n = 193). В исследование не включали беременных с крупными пороками развития плода, болезненными регулярными сокращениями матки, активным кровотечением из влагалища, разрывом плодных оболочек, предлежанием плаценты или с конизацией шейки матки в анамнезе или наложенным швом на шейку матки. В группе беременных с применением пессария было меньше родов до 34 нед. беременности (6 % против 27 %, ОР = 0,24; 95 % ДИ 0,13–0,43) и меньше родов до 37 нед. (22 % против 59 %, ОР = 0,36; 95 % ДИ 0,27–0,49) и до 28 нед. (2 % по сравнению с 8 %, ОР = 0,25; 95 % ДИ 0,09–0,73) с достоверным различием суммарных показателей неблагоприятного неонатального исхода.

При многоплодной беременности пессарии не снижают количество ПР, согласно рандомизированному контролируемому испытанию (Nicolaides et al., 2015). Однако это исследование могло быть лимитировано тем, что врачи, которые занимались установкой пессариев, а не измерением длины шейки матки, не получили достаточной подготовки по данному вопросу. Таким образом, нельзя быть уверенными, что все пессарии были установлены правильно.

Еще одно РКИ, посвященное установке пессариев, не дает возможности судить об эффективности данного метода при различных исходных клинических ситуациях, так как не было учтено множество факторов (Abdel-Aleem H. et al., 2013).

Итак, цервикальные пессарии потенциально могут иметь значение при лечении пациенток с высокой степенью риска ПР, могут существенно помочь женщинам с многоплодной беременностью и короткой шейкой матки независимо от их акушерского анамнеза и могут снизить риск ПР у нерожавших женщин.

Пессарии доступны, безопасны и представляют собой реальную альтернативу в профилактике ПР в популяции многоплодно-беременных высокого риска, отобранных при скрининге длины шейки матки во II триместре.

Следует отметить, что ряд авторов обращают внимание на большое количество пациенток, удаливших пессарии. Это происходит в 22,3 % случаев до 34 недель гестации.

Многовариантную модель принятия решения об установке пессария для профилактики преждевременных родов у женщин с многоплодной беременностью разработали ряд авторов в рамках исследований ProTWIN (Parvin Tajik, Maurice Monfrance, Janneke van ‘t Hooft, Sophie M.S. Liem, Ewoud Schuit, Kitty W.M. Bloemenkamp, Hans J. Duvekot, Bas Nij Bijvank, Maureen T.M. Franssen, Martijn A. Oudijk, Hubertina C.J. Scheepers, Marko Sikkema, Mallory Woiski, Ben Willem J. Mol, Dick J. Bekedam, Patrick M. Bossuyt, Mohammad Hadi Zafarmand, Ultrasound Obstet Gynecol., 2016).

По данным авторов ProTWIN, акушерский пессарий не обеспечивает эффективную профилактику нежелательного перинатального исхода или ПР при многоплодной беременности. Короткая шейка матки, одноплодная беременность и первые роды – лучшие условия при установке пессария.

Использование этой модели в ежедневной практике при выборе пессария снизило бы риск нежелательных перинатальных исходов с 13,5 % при отсутствии пессария до 8,1 %.

ВЫВОДЫ ПО ОПТИМАЛЬНЫМ СТРАТЕГИЯМ ПРОФИЛАКТИКИ

УЗИ-скрининг длины шейки матки обязательно необходимо проводить всем беременным перед выбором стратегии профилактики. Рациональность использования прогестерона, серкляжа или акушерского пессария нужно оценивать в зависимости от конкретной клинической ситуации.

1. Женщинам с укороченной шейкой матки по данным УЗИ независимо от акушерского анамнеза (даже без факторов риска) должна быть предложена прогестероновая терапия в виде вагинальных капсул или геля.

2. Женщинам с ПР или поздним абортом во II триместре в анамнезе должен быть предложен вагинальный прогестерон ежедневно на основе оценки соотношения пользы и риска для пациентки.

3. Женщинам с многоплодной беременностью можно использовать вагинальный прогестерон, однако необходимы дальнейшие РКИ для определения оптимальной дозы.

4. Женщинам с одноплодной беременностью, короткой шейкой матки на сроке до 24 недель и ПР в анамнезе необходимо предлагать выполнение цервикального серкляжа или введение вагинальной формы прогестерона. Оба метода могут предлагаться после обсуждения соотношения преимуществ и риска, а также принятия во внимание предпочтений пациентки.

5. На основании имеющихся данных, цервикальный серкляж не должен применяться при многоплодной беременности.

6. Цервикальный пессарий можно предлагать женщинам с многоплодной беременностью и женщинам с укороченной шейкой матки при одноплодной беременности. Однако для прояснения противоречивых данных по применению пессария необходимы дополнительные РКИ.