О том, как сегодня развивается лекарственная терапия злокачественных новообразований (ЗНО) цитостатиками, гормональными, таргетными, иммуноонкологическими препаратами, а также конъюгатами моноклональных антител с цитостатиками, рассказывает кандидат медицинских наук Даниил Львович Строяковский, заведующий отделением химиотерапии московской городской онкологической больницы № 62.

— Как развиваются основные классы противоопухолевых препаратов и что благодаря этому прогрессу меняется в лечении ЗНО?

— Поговорим о цитостатиках. Появившиеся еще в начале 1940-х и насчитывающие сегодня уже свыше 100 различных наименований цитостатики были, есть и будут основным элементом противоопухолевой лекарственной терапии, а также самым большим классом онкологических лекарств.

Развитие и усовершенствование этого класса противоопухолевых препаратов практически остановлено. Но каждый месяц выходят новые публикации, посвященные различным аспектам применения цитостатиков в комбинациях с препаратами других классов. Например, оценивается эффективность новых комбинаций цитостатиков с таргетными или иммуноонкологическими препаратами. Рассматривается возможность назначения различных сочетаний в адъювантной или неоадъювантной терапии, предлагаются алгоритмы выбора цитостатика с наименьшей токсичностью для онкологического пациента с коморбидным кардиологическим или иным заболеванием.

К сожалению, все еще остаются без ответа и достаточно важные вопросы, решение которых, надеюсь, сделает химиотерапию определенных ЗНО более эффективной. Например, нет клинических исследований, нацеленных на поиск стандарта 1-й линии химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы (РМЖ). Мы видим, что химиотерапия сама по себе перестала быть интересна большинству фармпроизводителей. Разработка новых цитостатиков не ведется уже примерно 10 лет после выхода на рынок таких препаратов, как эрибулин, трабектедин и винфлунин. Потому-то никакие новые цитостатики давно уже не регистрируются. Правда, есть одно исключение. Препарат лурбинектедин зарегистрирован на Западе для лечения мелкоклеточного рака легкого. Но это не полностью оригинальный препарат: речь идет о модификации цитостатика трабектедина, применяемого уже 16 лет для лечения диссеминированных сарком мягких тканей и рака яичников.

— То есть никаких серьезных сдвигов в цитостатической терапии опухолей вы не предвидите?

— Сказал бы осторожнее. Прорывы еще могут быть, хотя они и маловероятны, а если все же случатся, то уже не будут столь масштабными, какими для онкологии прошлых групп препаратов платины, таксанов и антрациклинов. Видимо, нас еще ждут новые «нишевые» истории, такие как регистрация лурбинектедина. Все это позволит незначительно улучшить лечение, но не повысить принципиально его эффективность, и то лишь для небольших категорий наших больных.

— Не в том ли причина застоя, который переживают цитостатики, что они отличаются слишком неспецифичным, «не-таргетным» эффектом, а создать принципиально новые средства данного класса, которые бы действовали на опухолевую клетку более адресно, просто невозможно?

— Да, это существенная причина. Но есть и другая. Предвидя, что новые цитостатики будут иметь лишь очень ограниченный спектр применения, фармкомпании, как я уже говорил, теряют к ним интерес. Их вывод на рынок может оказаться невыгодным, поскольку потребность в таких средствах небольшая, соответственно и сбыт будет небольшим, поэтому прибыль не окупит затрат на разработку лекарств. Ведь цитостатики — препараты относительно несложной химической структуры. Поэтому поставить на них столь же высокую цену, как на новый таргетный или иммуноонкологический препарат, нельзя.

— Что бы вы сказали о гормональных противоопухолевых препаратах?

— А вот здесь ситуация гораздо интереснее. Примерно с середины прошлого десятилетия идет волна вывода на рынок новых, все более действенных гормональных препаратов для лечения рака двух желез: молочной и предстательной (функции которых по сравнению с другими эндокринными органами наиболее существенно связаны с внешней гормональной стимуляцией).

Для терапии рака предстательной железы (РПЖ) появились таблетированные антиандрогены 2-го поколения, такие как энзалутамид, апалутамид, даролутамид. Лечение основных типов данной опухоли (гормоночувствительного, гормонорефрактерного, неметастатического и метастатического РПЖ) без этих препаратов сегодня уже немыслимо.

Для рака молочной железы (РМЖ) после долгих лет стагнации, когда в арсенале химиотерапевта были только тамоксифен, ингибиторы ароматазы и фулвестрант, сегодня с высокой долей вероятности будут зарегистрированы инновационные гормональные препараты — так называемые селективные деградаторы эстрогенового рецептора. Эти препараты работают при наличии мутации гена, кодирующего белковую молекулу рецептора. В результате подобной мутации часто развивается гормонорезистентность опухоли молочной железы, из-за чего гормональные препараты перестают работать. Деградаторы эстрогенового рецептора преодолевают резистентность мутировавшего рецептора.

— А что можно сказать об эволюции таргетных препаратов?

— Здесь мы видим определенное развитие, но едва ли революционного характера. Его основной двигатель — обнаружение все новых молекулярных мишеней — сигнальных путей, которые можно заблокировать таргетным препаратом, остановив онкогенез. Думается, сегодня такой прогресс наиболее заметен в создании новых средств для терапии рака легкого и меланомы, а также целого ряда других опухолей.

Приведу только один пример. Наконец-то мы смогли подобраться инновационными таргетными препаратами к онкогену KRAS! Напомню, что этот ген является внутриклеточной частью сигнального каскада EGFR, это один из ключевых онкогенов семейства RAS (KRAS, HRAS, NRAS). Продуктом гена KRAS является белок, играющий ключевую роль в RAS-зависимом сигнальном пути, который регулирует скорость деления клеток, их дифференцировку и способность к выживанию. Частота встречаемости миссенс-мутации (замена глицина на цистеин, G12C) в гене KRAS при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) достигает 14 %. До 2020 года, несмотря на четыре десятилетия поисков, ни один анти-KRAS препарат не показал своей эффективности и не был внедрен в клиническую практику. Мутация этого гена считалась полностью неизлечимой.

И только в конце 2020 года FDA присвоило статус прорывной терапии препарату соторасиб для лечения больных местнораспространенным и метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C на основании результатов исследования CodeBreaK 100 trial. При медиане наблюдения примерно год контроль роста опухоли был достигнут у 80,6 % пациентов. Медина выживаемости без прогрессирования (МВБП) достигла 6,8 мес.

Уже в марте 2021 года были обнародованы результаты нового исследования KRYSTAL-1. Оно продемонстрировало эффективность при НМРЛ еще одного высокоселективного перорального ингибитора KRASG12C — адаграсиба. Таким образом, даже мутация гена KRAS перестала быть барьером для таргетной терапии.

К сожалению, развитие таргетной терапии сегодня все заметнее теряет динамику. Количество ежегодно выводимых на рынок лекарств этой группы постепенно снижается. При этом спектр применения вновь разрабатываемых препаратов все сильнее сужается, они способны помочь все меньшему числу больных. Создававшиеся раньше препараты имели достаточно широкий спектр применения, поскольку мутации, против которых они разрабатывались, как бы лежали на самой поверхности среди всех повреждений генома. То есть эти мутации были самыми частыми, очевидными для данных опухолей, а потому и выявлялись прежде всего при фундаментальных исследованиях этих типов рака.

Теперь же нам приходится «закапываться» все глубже и глубже в сигнальные пути, измененные в результате мутаций. И мы начинаем понимать, что все последующие мутации, которые мы выявим, чтобы подобрать против них новые таргетные препараты, будут все более редкими, «нишевыми», и находить их будет все труднее.

Например, при аденокарциномах легкого мутация гена EGFR встречается примерно в 15–30 % случаев (в зависимости от этнической группы пациента), мутация ALK — примерно в 7 %, а «таргетируемая» мутация в гене KRAS, о которой говорилось чуть выше, может встречаться в 14 % случаев НМРЛ. Против этих мутаций создан ряд таргетных препаратов, успешно применяемых на практике. А сейчас исследователи ищут мутации, встречающиеся в 0,5–1,0 % случаев этого рака.

Развитие таргетной терапии я бы сравнил с историей добычи золота в Клондайке. В 1897 году, уже через несколько месяцев после начала легендарной золотой лихорадки, один из кораблей, которые доставили первые грузы из Клондайка в Сан-Франциско, привез более тонны золота. Его было так много, потому что оно доставалось очень легко: золотоискатели брали золото буквально голыми руками с самой поверхности речного дна. А сегодня то же количество драгоценного металла может извлечь лишь крупный золотодобывающий рудный комбинат северной Аляски, где работают сотни людей и машин.

— Значит, в разработке средств таргетной терапии наступает такой же застой, какой мы наблюдаем у цитостатиков?

— Ситуация здесь все же не столь удручающая. Таргетные генно-инженерные средства являются гораздо более дорогостоящими, чем химиопрепараты. Поэтому фармкомпании все еще могут получить прибыль от внедрения в практику нового таргетного лекарства, даже зарегистрированного для лечения редкого типа ЗНО. Поэтому производители пока не теряют интерес к таргетным препаратам столь заметно, как к химиопрепаратам.

Сегодня наметилось и такое направление в разработке новых таргетных средств, как поиск молекул, которые преодолевали бы резистентность к уже применяемым лекарствам этого класса. Прорывов по итогам таких работ вряд ли стоит ждать, но здесь возможны перспективные находки.

— Развитие иммуноонкологической терапии идет более энергично, чем таргетной?

— Ситуации весьма похожи, увы! Фундаментальными препаратами, которые сделали иммуноонкологическую терапию одним из важнейших трендов современного лечения ЗНО, стали ингибиторы PD-1 и PD-L1. Они вскрыли крупнейший пласт нозологий, в процессе борьбы с которыми мы теперь можем заметно продлить жизнь наших пациентов.

Сегодня уточняются ниши, где работают уже используемые иммуноонкологические препараты, улучшается качество их применения, выявляются новые эффективные комбинации ингибиторов контрольных точек с препаратами других классов. Исследования становятся все более заточенными на понимание прогностических групп. Улучшается прогнозирование наступления либо ответа на лечение, либо резистентности. Словом, идет серьезная и очень полезная для наших пациентов отработка нюансов практического применения препаратов. Развитие иммуноонкологической терапии не останавливается и в том смысле, что постепенно появляются все новые ингибиторы PD-1 и PD-L1.

Но я не думаю, что в ближайшее время появится столь же мощный плацдарм для лекарственного наступления на ЗНО, как тот, который образовался благодаря внедрению в практику пембролизумаба, ниволумаба, ипилимумаба, атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба — «первенцев» этого класса. Например, среди больных меланомой около 30 % получают пользу от ингибиторов контрольных точек. А вот чтобы защитить иммунотерапией оставшиеся 70 %, потребуется создание лекарств иного механизма действия, чем ингибиторы PD-1 и PD-L1, которые каким-то другим способом отнимут у опухолевой клетки способность прятаться от иммунной системы так, чтобы та не смогла распознать и убить ее.

Очень надеюсь, что такие механизмы однажды откроют. На их основе, возможно, появятся средства иммунотерапии с принципиально новым механизмом действия. Но более вероятно, что здесь повторится история с золотом Клондайка. Драгоценный металл на поверхности уже выбрали. Дальше ценой все больших затрат по мере развития инновационного иммуноонкологического лечения можно будет обеспечить с каждым новым шагом уже не новые 30 % больных, если мы обратимся к той же меланоме, а, например, 5–10 % пациентов.

— Что скажете о новом классе препаратов — конъюгатах моноклональных антител с цитостатиками?

— Да этот класс вовсе не новый! Еще в 1999 году началось создание первого подобного препарата — гемтузумаба озогамицина. Собственно, и все другие лекарства этого класса называются таргетными цитостатиками, потому что включают антитело, распознающее свою мишень на поверхности опухолевой клетки, а также цитостатик, соединенный молекулярным мостиком (линкером) с этим антителом. После связывания антитела со своим рецептором и проникновения в клетку линкер разрывается. Тогда цитостатик начинает свое действие, в итоге убивая клетку. Из-за высокой токсичности судьба гемтузумаба озогамицина оказалась очень сложной. Он был зарегистрирован в США еще в 2000 году. Затем регистрация была отозвана, регистрационное удостоверение изменено, но последовал новый отзыв. Препарат вернулся на рынок только в 2017 году.

В 2011 году FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), а через год и Европейское агентство по лекарственным средствам зарегистрировали еще один таргетный цитостатик — брентуксимаб ведотин — для лечения лимфомы Ходжкина. Лекарство включает гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к антигену CD30 на поверхности опухолевых клеток, к которому посредством чувствительного к протеазам линкера присоединен цитостатик монометил уристатина Е, мощный ингибитор тубулина.

А еще через два года (сразу в США, Евросоюзе и РФ) был одобрен для лечения РМЖ трастузумаб эмтанзин. В молекуле этого препарата объединены трастузумаб, действующий против HER2-чувствительных опухолей, и эмтанзин — цитостатик, препятствующий митозу и способствующий апоптозу клеток опухоли. Как и гемтузумаб озогамицин, брентуксимаб ведотин и трастузумаб эмтанзин показали хорошие, но не прорывные результаты в лечении лейкоза и РМЖ.

Наконец, в 2019–2021 гг. в США, Японии и Евросоюзе был одобрен для терапии неоперабельного или метастатического HER2- положительного РМЖ и метастатической HER2+ аденокарциномы желудка первый из таргетных цитостатиков уже второго, более современного поколения — трастузумаб дерукстекан. Так называется конъюгат анти-HER2 моноклонального антитела трастузумаба и цитостатика дерукстекана, ингибитора топоизомеразы.

После связывания с рецепторами HER2 антитело усваивается клеткой, неся с собой связанный с ним дерукстекан, после чего тот отделяется от антитела и нарушает способность опухолевой клетки вносить структурные изменения в ДНК и реплицировать ее во время деления. В результате такого повреждения генома клетка погибает.

Я выделил трастузумаб дерукстекан в отдельную группу таргетных цитостатиков 2-го поколения, потому что есть важные отличия в механизме их действия. Молекулы дерукстекана, проникшие в клетку и убившие ее, могут затем освобождаться из нее и проникать в соседние клетки, поражая и их. Этот уникальный механизм уже получил название «эффект свидетеля».

Для нашей борьбы с опухолью очень полезно, что среди «убитых свидетелей» обязательно оказываются клетки, в которые вовсе не «целилось» данное анти-HER2 антитело. Почти все опухоли гетерогенны, и они могут не иметь вообще ни одного рецептора к нашим лекарственным антителам. Но при этом в них могут быть задействованы еще незнакомые нам сигнальные пути. Вот эти-то клетки и способен уничтожать дерукстекан за счет «эффекта свидетеля».

В обсуждаемых нами препаратах нового поколения увеличилась и нагрузка каждого конъюгата цитостатиками. В лекарствах первого поколения их было 3–4 на каждое антитело, а теперь это число удвоилось, в результате чего противоопухолевый эффект трастузумаба дерукстекана оказался гораздо сильнее, чем у средств первого поколения.

В клиническом исследовании трастузумаба дерукстекана участвовали женщины с метастатическим HER2+ РМЖ, которые уже получили много линий химиотерапии, в том числе трастузумаб эмтанзин. Трастузумаб дерукстекан фактически стал для них 6-й линией терапии. На фоне лечения этим препаратом медиана ВБП достигла 19 месяцев. Уже и это был превосходный итог для больных, которые перед развитием резистентности на последнюю линию терапии испробовали целый арсенал противоопухолевых средств. Но представьте себе, что даже среди таких пациенток удалось выделить еще и подгруппу «сильно перелеченных». И вот у них трастузумаб дерукстекан показал эффект, ставший, на мой взгляд, одной из самых ярких сенсаций в онкологии 2020-х годов. На 29 месяцев — почти два с половиной года — выросла в этой подгруппе медиана ВБП на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом.

— Какое дальнейшее развитие возможно для таргетных цитостатиков 2-го поколения?

— В отношении подобных иммуноконъюгатов уже начался бум создания и вывода на рынок новых и новых лекарств. Он окажется очень продуктивным и продвинет далеко вперед лечение многих нозологий. Достаточно долго именно этот класс будет оставаться основным вектором прогресса в лекарственной онкологии.

— Но потом и этот класс потеряет свой наступательный потенциал, останется лишь тактическое развитие, небольшие улучшения…

— Все верно, поскольку, как я уже сказал, опухоли очень гетерогенны и способны задействовать множество механизмов выживания, причем достаточно разноплановых. Вот почему останется немало опухолевых клеток, устойчивых одновременно ко всем пяти классам препаратов, о которых мы поговорили.

— А видите ли вы на подходе еще какой-то класс новых препаратов?

— Пока не вижу, к сожалению. Но однажды он будет открыт, а за ним последуют и другие. В этом у меня нет сомнений.

— Есть ли сегодня успехи в развитии генетической терапии ЗНО, от которой ждут столь многого?

— Я вижу много интересных идей и новых подходов к лечению в развитии этого направления, но пока еще на экспериментальном этапе. Мне кажется, что ни один из этих подходов еще не готов к тому, чтобы в ближайшем будущем стать основой для первого исследования с участием пациентов.

                                                                                                                                                                   Роман Кириллов, к.м.н.