Проклятие победителей

В 2018 г. авторы POUT заявили о грядущем изменении стандартов лечения пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевых путей. Однако ни EAU, ни AUA в текущем году гайдлайны не исправляют и о POUT не вспоминают. О лечении редкой нозологии, экстраполированных рекомендациях и «проклятии победителей» — в специальном обзоре для УС

В 2018 г. на ежегодных конгрессах EAU и ASCO-GU обсуждались результаты исследования POUT, показавшего целесообразность химиотерапии после нефроуретерэктомии. «Эти данные обосновывают смену стандартов лечения», — заявила в 2018 г. на конгрессе EAU доктор A. Birtle, представляя результаты исследования как LBA. 

Однако спустя год стандарты профессиональных сообществ не изменились. В консенсусе Consultation on UTUC, Stockholm 2018: aspects of treatment (World Journal of Urology, 23 May 2019) со ссылкой на POUT отмечено, что адъювантная химиотерапия рекомендательно должна быть рассмотрена (should be considered) в качестве стандарта терапии при стадии заболевания T2N0–3M0 и выше. Но в обновленных рекомендациях EAU отсутствует даже просто упоминание о POUT. 

В текущем году на ESOU доктор R. Jones, один из авторов упомянутого выше консенсуса, сообщил, что разработан протокол POUT2 — в нем предполагается рандомизация по проведению химиотерапии или химиотерапии в комбинации с иммунотерапией; кроме того, часть пациентов смогут получить терапию в неоадъювантном режиме. 

Экстраполированные стандарты 

Ведение пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевыводящих путей (ВМВП) — всегда сложная задача. Оптимальная доказательная база отсутствует, что связано с относительной редкостью заболевания: в западных странах ежегодно фиксируется 1–2 случая на 100 тыс. населения. 

«Золотым стандартом» лечения пациентов высокого риска или с подозрением на инвазивный процесс, независимо от расположения опухоли, остается радикальная нефроуретерэктомия (НУЭ) с резекцией стенки мочевого пузыря. Однако многие эксперты выступают за использование неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе платины. Подобная тактика — экстраполяция преимуществ химиотерапии при лечении уротелиального рака мочевого пузыря. И так как в эти клинические исследования были включены и пациенты с уротелиальной карциномой ВМВП, то принято правомочным приравнивание пациентов с метастатическим уротелиальным раком ВМВП к таковым с метастатическим раком мочевого пузыря. Это отмечено в рекомендациях EAU. 

То есть выкристаллизовавшегося представления о раке ВМВП не существует. Но экстраполяция и приравнивание приняты допустимыми. Использование химиотерапии в неоадъювантном режиме при лечении рака мочевого пузыря улучшает локальный контроль над заболеванием и увеличивает частоту полных патологических ответов. Но понимание роли данного подхода в лечении пациентов с уротелиальной карциномой ВМПВ ограничивается лишь двумя ретроспективными исследованиями, которые предполагают улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с исторической когортой. 

Преимуществом адъювантной терапии считается воздействие на предполагаемые микрометастазы — минимальный объем опухоли создает наиболее благоприятные условия для достижения положительного результата; кроме того, не теряется время до хирургического лечения. Но основной недостаток — отсутствие контроля над ее эффективностью. Предполагается, что часть пациентов получают заведомо неэффективную терапию. POUT — первое рандомизированное клиническое исследование, посвященное адъювантной химиотерапии. В анализ включены 260 пациентов (131 человек в группе химиотерапии, 129 — в группе наблюдения), которым была выполнена радикальная нефроуретерэктомия по поводу локализованного или местно-распространенного рака ВМВП с неоговоренным злокачественным потенциалом и отсутствием отдаленных метастазов. У всех пациентов скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила 30–49 мл/мин. 

Стоит обратить внимание, что первичной конечной точкой принята оценка безрецидивной выживаемости с временными рамками всего 3 года, а общей выживаемости — до 5 лет. Прежде всего это связано с методологией проспективных исследований. Так, общая выживаемость (ОВ) признана наиболее релевантной конечной точкой в исследованиях по оценке противораковой терапии. Однако при оценке послеоперационного лечения радикально удаленной опухоли (R0) часто используется безрецидивная выживаемость (пропорция пациентов без рецидива заболевания за определенный промежуток времени). И если прогрессирование заболевания является предиктором летального исхода за более продолжительный период времени, то БРВ — ранним индикатором улучшения выживаемости. Ориентир по безрецидивной выживаемости целесообразен для исследований короткого периода: учитывая эпидемиологию, ожидание результатов по общей выживаемости затягивает развитие методов лечения. Поэтому выводы, сделанные на основании БРВ (70 % в группе химиотерапии против 51 % — в контрольной группе) даже при медиане наблюдения всего 17,6 мес (HR 0,49, p=0,003), приемлемы и допустимы для интерпретации в клинической практике. 

Важно упомянуть и другие аспекты: у 87 % пациентов, получивших химиотерапию, выполнено радикальное хирургическое лечение (R0), у 34,4 % не выявлено местного распространения процесса и еще у 91 % больных отсутствовало поражение регионарных лимфоузлов. У пациентов с местно-распространенным процессом, статусом N0R0 уровень токсичности 3–4 степени достигал 60 %: у каждого третьего пациента за время химиотерапии развивалась нейтропения 3–4 степени, у каждого пятого — тромбоцитопения и высокий уровень диспепсических явлений (9 случаев в группе гемцитабин/карбоплатин против 3 случаев в группе гемцитабин/цисплатин). Однако если оценивать качество жизни, то негативное влияние на общий и эмоциональный статус нивелируется через 6 мес от начала терапии и не меняется в худшую сторону на протяжении 1,5 года: QOL через 12 мес — p=0,1, через 24 мес — p=0,15. 

Кроме того, результаты по второй конечной точке исследования (показатели ОВ) на съездах озвучены так и не были. Вероятно, это связано с тем, что открытия в данной области быть и не может: 5-летняя выживаемость при стадии pT3 не достигает 50 %, при pT4 снижается до 5 %, и очевидно, что платиносодержащая химиотерапия будет сопровождаться увеличением ОВ в силу чувствительности уротелиальных опухолей к препаратам платины, о чем сообщается во всех ретроспективных исследованиях. 

Проклятие победителей 

Winner's curse, то есть «проклятие победителей» — термин антикварных аукционов. Победитель часто переплачивает в силу эмоциональных причин или отсутствия полной информации об антикварном предмете. Соответственно, победитель будет «проклят» или «наказан» одним из двух способов: выигрышная ставка будет превышать себестоимость мероприятия, что делает победителя хуже в абсолютном выражении, либо стоимость актива на аукционе будет меньше ожидаемой и чистый выигрыш будет хуже, чем ожидалось. 

Этот термин применяется и в эпидемиологии исследований: авторы, демонстрирующие революционные данные, зачастую завышают значимость результатов. Такие исследования могут быть «наказаны» двумя способами: длительное и затратное изучение проблемы или быстрое поверхностное изучение явления с недооценкой результатов. 

Мне изначально не было понятно, чем спровоцирован ажиотаж вокруг непродолжительного протокола POUT: правомочность полученных данных была подтверждена еще в 2017 г. результатами самого крупного метаанализа по данному вопросу. Так, T. Seisen и соавт. на основе данных из National Cancer Database провели поиск доказательств ценности адъювантной химиотерапии после более чем 3000 радикальных нефроуретерэктомий при местно-распространенной уротелиальной карциноме ВМВП (Т3/Т4) с подтвержденным регионарным метастазированием (N+). Они отметили, что при медиане прослеженности в 50 мес медиана ОВ была значительно продолжительнее в группе химиотерапии по сравнению с группой наблюдения (47 против 36 мес, р <0,001), а уровень 5-летней выживаемости составил 43,90 % и 35,85 % соответственно. То есть при медиане наблюдения в 4 года вероятность смерти в группе химиотерапии, несмотря на возможную ее токсичность, была на 25 % ниже, чем в группе только наблюдения, и дала преимущество в целый год пациентам из своей группы. Однако у исследователей не было возможности проанализировать группы pT3N0/Nx и pT4N0/Nx отдельно друг от друга, и было замечено, что эффект лечения был менее выражен в группах pT3/T4Nx по сравнению с pT3/T4N0 или pT2-4N+. В первую очередь это подчеркивает важную роль одномоментной лимфаденэктомии при нефроуретерэктомии. 

Тем не менее выполнение лимфодиссекции остается ограниченным ввиду отсутствия анатомического шаблона лимфатического метастазирования для ВМВП. Что касается возможности выполнения данной операции с помощью минимально инвазивных методов, научные работы демонстрируют эквивалентность результатов операции лапароскопическим и открытым доступами. Однако стоит придерживаться некоторых правил, чтобы избежать диссеминации опухолевого процесса: 

• избегать нарушения целостности мочевыводящих путей;

• избегать контакта инструментов с опухолью;

• пользоваться специальными контейнерами для извлечения удаленного препарата;

• производить удаление почки и мочеточника, резецированной стенки мочевого пузыря единым блоком;

• отдавать предпочтение открытому доступу при местно-распространенном N+/M+-процессе.
  

Токсичность лечения 

Применение химиотерапии после недавно перенесенной нефроуретерэктомии может быть скомпрометировано снижением качества жизни и токсичностью лечения. Насколько — вопрос дискутабельный. 

У нас есть опыт проведения химиотерапии при лечении рака мочевого пузыря в различных режимах, на который мы можем полагаться при экстраполяции данных относительно химиотерапии после НУЭ. Так, оценка результатов лечения инвазивного рака мочевого пузыря показала, что локальное лечение (цистэктомия, лучевая терапия или их комбинация) позволяет контролировать течение заболевания примерно у половины больных. При применении различных режимов химиотерапии регрессия опухоли варьирует от 20 % в случае применения препаратов в виде монотерапии до 70 % при использовании комбинированных схем. 

Важно отметить, что применение схем химиотерапии с использованием платиносодержащих препаратов связано с существенной токсичностью (3–4 степени). Нежелательные явления проявляются в виде нейтропении (в том числе инфекционных осложнений на ее фоне), выраженных мукозитов, вызывающих трудности в приеме пищи, диареи, которые ухудшают общее состояние больного и приводят к потере веса, слабости. Одновременно могут развиваться почечная, кардиальная и неврологическая токсичность, однако медиана выживаемости при использовании цисплатина не превышает и 12 мес, и лишь менее 5 % пациентов переживают 5 лет. Попытки нивелировать нежелательные воздействия на костный мозг с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) и одномоментное параллельное увеличение дозы химиопрепарата оценены в работе EORTC (исследование по сравнению стандартного и высокодозного режимов MVAC). Несмотря на приемлемую токсичность, меньшую частоту развития мукозитов и миелотоксичности, эскалация дозы платиносодержащих препаратов с поддержкой ГКСФ не помогла увеличить продолжительность жизни и время до прогрессирования ни в одной группе (p >0,05). 

Исследования по оценке эффективности гемцитабина (в схеме гемцитабин + цисплатин) показали высокую эффективность и достаточно хорошую переносимость. Так, в работе H. von der Maase (2000) при сравнении GC с MVAC 63 % пациентов из первой группы перенесли лечение без редукции дозы против 37 % по схеме MVAC. 

Кроме того, при лечении в первой группе в меньшей степени использовались вспомогательные средства и поддерживающие препараты (переливание гемокомпонентов, антиэметики, анальгетики). Таким образом, лечение по схеме GС на сегодня более безопасно и приемлемо при местно-распространенном и диссеминированном уротелиальном раке. Кроме того, если следовать рекомендациям Международной ассоциации гериатрической онкологии (International Society of Geriatric Oncology, SIOG), то при проведении химиотерапии у пожилых пациентов следует помнить о естественном снижении функции почек (после 70 лет ежегодное снижение СКФ в норме составляет 1,05 мл/мин) — около 40 % пациентов старше 70 лет вовсе не подходят для данного лечения. Помимо этого, отдельно выявлены прогностически неблагоприятные факторы: медиана ОВ у пациентов с ECOG 2–3, уровнем гемоглобина менее 100 г/л составляет 5 мес против 14 мес у пациентов без факторов риска (p <0,001). Хотя B. Castagneto, S. Zai, D. Marenco (2004), напротив, указывают на хорошую переносимость и высокую эффективность гемцитабина в монорежиме у пожилых и ослабленных больных. Представляя данные POUT, A. Birtle также сообщала о приемлемой токсичности и переносимости лечения (схем гемцитабин/цисплатин или гемцитабин/карбоплатин), в том числе в когорте пациентов старше 70 лет, доля которых составила 43,5 %. Сказанное, в том числе и данные о качестве жизни, позволяет сделать вывод о возможном использовании упомянутых схем химиотерапии для пациентов с уротелиальной карциномой ВМВП. 

Заключение 

EAU не упоминает в обновленных рекомендациях POUT. Однако в секцию «Системная терапия» (7.2.3) внесены дополнения, согласно которым пембролизумаб и атезолизумаб могут быть использованы у пациентов с уротелиальной карциномой ВМВП. Как и прежде, данные собраны не на отдельной когорте, а экстраполированы и получены в подгрупповом анализе: «Большинство пациентов имели рак мочевого пузыря, однако данные в отношении пациентов с уротелиальной карциномой ВМВП говорят, что частота объективных ответов составляет 22–39 %», — отмечено в рекомендациях EAU. Именно это и позволяет рассматривать ингибиторы иммунных контрольных точек как вариант лечения, дополняющий нефроуретерэктомию и даже заменяющий химиотерапию. Пока результаты POUT никак не отразились на стандартах лечения. Но все же эти данные стали отправной точкой для многих дискуссий, состоявшихся как в рамках EAU, так и в ходе других профессиональных встреч. А интерес к проблеме — уже победа, уже не проклятие победителей.