Прорыв в лекарственной профилактике инсульта

Доклад под таким названием был представлен доктором медицинских наук К.В. Антоновой на XI Межрегиональной конференции «Алгоритмы диагностики и лечения эндокринных заболеваний», прошедшей 11–12 декабря 2021 года в Москве. Мероприятие состоялось в рамках проекта «Внедрение новых медицинских технологий», руководит которым главный редактор нашей газеты профессор М.Б. Анциферов.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 

В программе конференции прозвучали доклады ведущих эндокринологов, состоялись симпозиумы, семинары, дискуссии по наиболее актуальным вопросам лечения, диагностики и профилактики сахарного диабета (СД) и его осложнений, а также заболеваний щитовидной железы, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы. Обсуждались и перспективы развития городской эндокринологической службы. Традиционно в работе таких конференций принимают участие более 1500 специалистов из разных регионов России, стран ближнего и дальнего зарубежья, и нынешняя не стала исключением. Доклад о прорыве в лекарственной профилактике инсульта на фоне СД привлек всеобщее внимание в силу чрезвычайной важности данной темы. Ведь течение СД 2 типа в подавляющем большинстве случаев сопровождается риском инсульта, в том числе повторного. По статистике, 30–50 % пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) страдают диабетом. Для миллионов таких больных прошлый год ознаменовался знаковым событием. В зарубежных клинических рекомендациях впервые появился препарат первичной и вторичной профилактики ОНМК у пациентов с СД 2 типа и высоким риском инсульта. 

ФАКТОР РИСКА 

За последние 20 лет, по словам К.В. Антоновой, смертность от инфаркта в нашей стране снизилась в 3 раза, а от инсульта почти не изменилась. Так, в 1998 году от ОНМК погибали 16 % россиян, а в 2021 году — 11 %. Следовательно, наши усилия по профилактике этого заболевания не принесли заметного результата. Похожая ситуация складывается и в других развитых странах. В острый период инсульта летальность достигает 35 %, а в течение года после мозговой катастрофы умирает половина больных. СД представляет собой независимый и очень мощный фактор риска развития ишемического инсульта (ИИ). Этот риск у больных СД удваивается по сравнению с людьми без нарушений углеводного обмена, а при добавлении дополнительных факторов, например гипертонии, возрастает в 2,8–6,3 раза. Причем вероятность инсульта повышается в наибольшей степени у людей молодого и среднего возраста (от 40 до 59 лет). У женщин подобный риск на 27 % больше, чем у мужчин. Как уже говорилось, в 30–50 % случаев инсульта у пациентов имелся диагноз СД, а в 50–66 % — стойкая или транзиторная гипергликемия. 

У пациентов с диабетом, перенесших инсульт, обычно бывают хуже результаты системного тромболизиса и наблюдается больше коморбидных заболеваний, чем у лиц без инфаркта и инсульта. К тому же инсульт на фоне СД отличается повышенной летальностью. 

Что же касается течения цереброваскулярных заболеваний, на фоне диабета ускоряется прогрессирование атеросклероза и гипертонии, а также церебральной микроангиопатии, очень часто нарушаются функции сосудистой стенки церебральных артерий. Риск когнитивных нарушений у больных СД возрастает в 1,8 раза, а при перенесенном инсульте вероятность развития деменции увеличивается более чем вдвое. Причем уже на этапе предиабета частота постинсультной деменции составляет 36 % против 18 % у людей без нарушений углеводного обмена. Разница ровно в 2 раза со всей очевидностью показывает, насколько существенно СД отягощает развитие постинсультных повреждений мозга. 

ОПАСНЫЕ БЛЯШКИ 

Ишемический инсульт на фоне СД наблюдается гораздо чаще, чем геморрагический. А среди ИИ самый частый у больных диабетом — атеротромботический. Реже встречаются кардиоэмболические, лакунарные и гемодинамические инсульты. Церебральный атеросклероз при СД диагностируется значительно чаще и протекает более активно, чем у людей с нормальным углеводным обменом. При ультразвуковом исследовании у больных диабетом выявляется больше гемодинамически значимых стенозов и атеросклеротических бляшек. Их излюбленными мишенями становятся парацеребральные и интракраниальные артерии. Да и сами бляшки у таких пациентов отличаются крайне опасными свойствами — нестабильностью или же способностью к разрывам и эмбологенностью. В составе бляшек присутствуют множественные очаги атероматоза и большое количество липофагов. Причем мозговые сосуды повреждаются не только за счет образования бляшек на их внутренней выстилке. В средней оболочке многих артерий образуются очаги фиброза с кальцинозом. Общим результатом перечисленных морфологических расстройств становится значительное увеличение риска ИИ у больных диабетом. 

Но почему же тогда на фоне СД атеротромбозы, в том числе цереброваскулярные, развиваются значительно чаще? Сравнение тромбоцитов здоровых людей и больных СД при конфокальной микроскопии показало, что в последних случаях на поверхностях этих кровяных телец, становящихся патологически неровными, образуется множество микрочастиц. Это происходит за счет повышенной экспрессии рецепторов, приводящей тромбоциты в состояние гиперактивации. Ее итогом становится повышенная агрегация тромбоцитов с образованием тромбов, а также возрастание концентрации в плазме крови фибриногена и D-димеров. D-димер — это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, остающийся в крови после разрушения тромба. Димером он называется потому, что содержит два соединяющихся D-фрагмента фибриногена. Повышенные уровни функциональной активности тромбоцитов, фибриногена и D-димеров напрямую связаны с выраженностью неврологических нарушений, тяжелым функциональным исходом и, наряду с уровнем гликированного гемоглобина, служат маркерами неблагоприятного прогноза ИИ у больных сахарным диабетом. 

Недостаточный гликемический контроль и высокий гликированный гемоглобин — вот главные предвестники тяжелого протекания инсульта и плохого восстановления пациента после него. В нашей работе, подчеркнула докладчик, было установлено, что положительная корреляция более тяжелого протекания инсульта и повышенного уровня HbA1с начинается уже тогда, когда этот показатель соответствует 7 %. 

О ТРУДНОСТЯХ ВОССТАНОВЛЕНИЯ 

Ультразвуковая доплерография сосудов головного мозга, а также компьютерная и магнитно-резонансная томография при сочетании у больного ОНМК с СД выявляют более выраженные, чем у постинсультных пациентов без диабета, признаки атеросклеротического поражения церебральных артерий, а также более тяжелые очаговые постишемические изменения в веществе головного мозга. Более того, в мозге больных диабетом фиксируются множественные мелкие кисты, явления лейкоареоза, атрофические изменения, что указывает на хроническую цереброваскулярную ишемию. Больные СД 2 типа восстанавливаются после инсульта значительно хуже, чем пациенты без диабета. Собственное исследование, проведенное докладчиком и ее коллегами в 2020 году, показало, что особенно заметно это проявляется при сравнении числа больных со значительной положительной динамикой в обеих группах. Хорошее восстановление наблюдалось у 49 % пациентов с ишемическим инсультом без СД и лишь у 30 % с диабетом и инсультом (рис. 1). 

У перенесших ИИ на фоне СД 2 отмечались более тяжелая инвалидизация, по итогам госпитального периода, и меньшая эффективность внутривенной тромболитической терапии (рис. 2). 

Зарубежные исследования, проведенные P. Chaturvedi и соавт. в 2020 году, показали, что уже после постинсультного восстановительного периода качество жизни, а также степень функциональной независимости больные СД оценивают значительно хуже по сравнению с пациентами без диабета. 

ДВОЙНАЯ ПРОФИЛАКТИКА 

Как первичная, так и вторичная профилактика инсульта у больных СД, помимо поддержания адекватного и стабильного гликемического контроля, включает коррекцию образа жизни, контроль над уровнями артериального давления и липидов, а при необходимости — и антикоагулянтную терапию. 

Что же касается назначения противодиабетических препаратов для первичной и вторичной профилактики инсульта, оказалось, что здесь целесообразны лишь единицы из более чем ста подобных лекарств. 

Метформин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидины, ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4), инсулины, как и многие другие сахароснижающие препараты, не оказывают достоверного влияния на риск наступления инсульта. 

Канаглифлозин, эмпаглифлозин и некоторые другие глифлозины, сообщила К.В. Антонова, обладают выраженным кардиопротективным эффектом. Он проявляется в снижении риска наступления событий, объединенных точкой МАСЕ (нефатальные инфаркт и инсульт и сердечно-сосудистая смерть). Но если приглядеться внимательнее к влияниям канаглифлозина и дапаглифлозина на каждый из этих рисков в отдельности, можно увидеть достаточно сильное снижение вероятности сердечно-сосудистой смертности и нефатального инфаркта на фоне недостоверного изменения риска инсульта. Ни один другой препарат из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2) также не проявил себя как значимое средство профилактики инсульта. 

Зато такими свойствами обладают дулаглутид и семаглутид — препараты из группы инкретинов, или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП1). В то же время другие инкретины — экзенатид, лираглутид и албиглутид, как оказалось, не снижают риск инсульта. Таким образом, у нас пока нет оснований считать это действие настолько же класс-специфическим эффектом аГПП1, как и кардиопротективное действие инкретинов. Лекарства данного класса снижают сердечно-сосудистую смертность и риск несмертельного инфаркта у пациентов с СД 2 типа и факторами кардиологического риска или уже зарегистрированными сердечно-сосудистыми заболеваниями. 

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

В июле 2021 года Американская ассоциация кардиологов и Американская ассоциация профилактики и терапии инсульта включили инкретины в клинические рекомендации по лечению больных СД 2 типа. В этих документах говорится: «У пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, включая ИИ, когда предотвращение дальнейших сосудистых событий является приоритетом, терапия аГПП1 должна быть добавлена к метформину независимо от исходного уровня HbA1с». 

Одним из оснований такого решения американских кардиологов и неврологов послужили результаты завершенного в 2019 году исследования REWIND. В нем участвовали 9,9 тысячи пациентов с СД 2 типа из 24 стран и шести континентов. В течение 6 лет они раз в неделю получали инъекции лекарства из группы аГПП1, а именно дулаглутид в дозе 1,5 мг. Препарат на 24 % снижал риски всех видов инсульта. Но после выделения при статистическом анализе геморрагического инсульта оказалось, что данное лекарство не влияет на риск этого цереброваскулярного события. В то же время дулаглутид сокращает риск только ИИ на 25 % и на 26 % — риск инсульта с плохим восстановлением (со степенью функциональных нарушений по шкале Ренкина выше 3 баллов). Несмотря на ожидания организаторов исследования REWIND, дулаглутид не улучшал функциональное восстановление больных после инсульта. Зато этот препарат, подчеркнула К.В. Антонова, на 14 % снижал кумулятивный риск развития когнитивных нарушений при СД 2 типа. Спикер назвала это прорывом, потому что впервые был выявлен нейропротективный эффект противодиабетического препарата независимо от того, страдал ли пациент инсультом. 

Каким образом инкретины могут предупреждать тромботические события, а вслед за ними и ишемический инсульт? Прежде всего за счет противодействия тромбоцитарной дисфункции и гиперкоагуляции крови. Поэтому сегодня препараты из группы аГПП1, наряду с самыми современными антитромботическими, гиполипидемическими и противовоспалительными средствами, рассматриваются в качестве таргетной терапии предупреждения инсульта.