Лекцию под таким названием, посвященную памяти академика Н.Н. Блохина, представил на церемонии торжественного открытия XXVI Российского онкологического конгресса член-корр. РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, президент Российского общества онкоурологов, профессор В.Б. Матвеев.

ЮБИЛЕЙ АКАДЕМИКА

В 2022 году исполнилось 110 лет со дня рождения академика Николая Николаевича Блохина — одной из самых ярких личностей в отечественной медицине XX века. Это блестящий хирург, талантливый ученый и великолепный организатор, родоначальник современной научной онкологической школы. Из включавшего лишь несколько лабораторий Института экспериментальной патологии и терапии опухолей (ИЭПиТР), организованного в 1952 г., Н.Н. Блохин создал крупнейший в России и Европе онкологический научный центр, который теперь по праву носит его имя. Ученый внес выдающийся вклад в становление в нашей стране самой современной лекарственной терапии рака. Стойкая полная регрессия метастазов семиномы при лечении сарколизином впервые в мире достигнута в 1956 году в ИЭПиТР. Здесь же под руководством Н.Н. Блохина проводились исследования новых для того времени противоопухолевых препаратов — допана, тиофосфамида, 5-фторурацила, фторафура.

Н.Н. Блохин предполагал, что в основе ЗНО лежит нарушение генома клетки. И действительно, ошибки копирования ДНК ответственны за 66% (случайно возникающих) мутаций, 29% связаны с факторами окружающей среды и 5% — с наследственностью. Успехи в борьбе с раком за последние 20 лет достигнуты в огромной степени благодаря расширению наших знаний о молекулярно-генетических факторах канцерогенеза. Это в полной мере относится и к раку почки (РП), на лечении которого я хотел бы остановиться.

ВОСЕМЬ БИОТИПОВ РАКА ПОЧКИ

В 1971 году американский генетик Альфред Джордж Кнудсон (1922–2016) предложил мутационную теорию канцерогенеза, а в 1996-м заявил в своем программном интервью: «Пока гены продолжают спонтанно мутировать, злокачественные новообразования (ЗНО) никогда не будут искоренены полностью. Думать иначе было бы наивно, но можно надеяться, что через четверть века нам удастся минимизировать смертность от ЗНО».

Светлоклеточный почечноклеточный рак почки (СКПКРП) — самое распространенное (встречается в 75 % случаев), но далеко не единственное ЗНО этого органа. Если раньше считалось, что все опухоли почки одинаковы, а потому и лечили их тоже одинаково, то сегодня общеизвестно, что эти новообразования представляют собой целый набор генетически и фенотипически различных опухолей. Понимание биологических особенностей каждой из них помогает онкологам индивидуализировать лечебные подходы, в частности, у больных с локализованным РП определить возможность активного наблюдения, необходимость хирургического лечения, вариант хирургического доступа и объем вмешательства. Лечение больных с метастатическим РП также осуществляется с учетом молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Помимо светлоклеточной карциномы сегодня известно еще 7 биологических типов рака почки:

• папиллярные карциномы 1 и 2 типа (оба типа составляют по 5–10 % случаев среди всех опухолей почек);

• хромофобная и неклассифицированная карцинома (оба типа — около 5 %);

• медуллярная карцинома;

• транслокационная форма РП с вовлечением генов семейства MIT (MIT family translocation RCC);

• сукцинатдегидрогеназнодефицитная почечно-клеточная карцинома (SDH Deficient РСС).

Три последних вида опухолей встречаются крайне редко (менее 1 % случаев). Для каждого из вариантов рака почки характерны специфические генетические альтерации: для наиболее распространенного варианта — светлоклеточного — мутация гена VHL, для папиллярного рака 1 типа — гена MET, 2 типа — генов FH и NF2, для хромофобного варианта — мутации генов PTEN, mTOR, TSC1/2, T53 и т.д.

Первые шаги в понимании генетических особенностей РП были сделаны в процессе изучения наследственных форм заболевания, ассоциированного с болезнью Гиппеля — Линдау. В 1927 году шведский патологоанатом Арвид Линдау впервые описал гемангиобластомы головного и спинного мозга, а один из основоположников современной нейрохирургии Харви Уильямс Кушинг предложил назвать данное заболевание в честь первооткрывателя. Долгое время оно так и именовалось, но в 1964-м научное сообщество вспомнило о работах немецкого офтальмолога Эжена фон Гиппеля, который еще в 1904 году впервые описал ангиомы сетчатки глаза. Поскольку оба ученых исследовали разные проявления одного и того же патологического состояния, ему дали двойное название: «болезнь фон (вон) Гиппеля — Линдау», VHL. Это наследственное заболевание характеризуется чрезмерным ростом капилляров и возникновением доброкачественных и злокачественных новообразований во многих органах. СКПКРП встречается примерно в 60 % случаев VHL и характеризуется наличием множественных билатеральных опухолевых узлов. Генетические аберрации, лежащие в основе СКПКРП, открыли значительно позже.

В 1980-х ученые из Национального института рака США (NCI) продемонстрировали связь между потерей короткого плеча хромосомы 3 (локус 3p 25–26) и развитием СКПКРП. В 1988-м американский генетик Бернд Сейзингер и его коллеги в статье для журнала Nature впервые описали ген вон Гипеля — Линдау (VHL), локализованный на коротком плече 3-й хромосомы, а также геномные события, наступающие из-за его потери. VHL — это классический ген опухолевой супрессии, биаллельная инактивация которого приводит к утрате функции одноименного белка VHL. Это основной патогенетический механизм развития наследственного СКПКРП.

ПРАВИЛО ТРЕХ САНТИМЕТРОВ

Распространенность герминальных мутаций у больных РП оказалась значительно выше, чем думали раньше (10 %). До 3,7 % этих мутаций представлены изученными наследственными синдромами — вон Гиппеля — Линдау (VHL), наследственного папиллярного рака 1 типа (HPRC), наследственного лейомиоматоза и РП (HLRCC), синдромом Бёрта — Хога — Дьюба (BHD) и др. Но подавляющая часть мутаций связана с альтерациями генов, предрасполагающих к развитию рака (таких как гены, участвующие в репарации ДНК) и другими мутациями, клиническая значимость которых пока не ясна. Однако уже сегодня можно индивидуализировать лечебную тактику на основе данных о скорости роста гистологических вариантов опухолей с различными видами наследственных мутаций и о различной агрессивности биологического течения последних.

Быстрее всего растут новообразования с дефицитом функции гена BAP1 (0,6 см в год), часто имеющие агрессивное течение. VHL-дефицитные опухоли увеличиваются на 0,37 см, опухоли с дефицитом фоликуллина (FLCN) у больных с синдромом BHD — на 0,1 см, с активацией MET — на 0,15 см в год. К наследственным синдромам VHL, BAP1, HPRC, BHD применимо так называемое правило трех сантиметров. Зная, что новообразования меньше 3 см не дают метастазов, мы стараемся удалять только опухоли больших размеров, учитывая их множественность при наследственных синдромах и неизбежность появления рецидивов. Это значительно сокращает число повторных хирургических вмешательств, позволяет избежать немедленной потери обеих почек у больных с двусторонними множественными узлами и перевода пациентов на программный гемодиализ. А вот больные с наследственным папиллярным раком 2 типа, синдромом сукцинат- дефицитных опухолей и транслокационными вариантами РП не подлежат наблюдению и требуют немедленного хирургического вмешательства с широким отступом от края опухоли при выполнении органосохраняющих операций.

Возникает закономерный вопрос: обладают ли пациенты со спорадическими вариантами РП такими же мутациями, как и больные с наследственными синдромами? Остановимся на светлоклеточном варианте РП как наиболее распространенной форме заболевания. Вместе с академиком Д.Г. Заридзе и другими коллегами мы показали, что инактивация гена VHL (мутация или метилирование) встречается в подавляющем большинстве (91%) случаев спорадического СКПКРП.

Это заставило предполагать, что клиническое течение спорадических форм заболевания может быть похожим на РП при болезни VHL. Так оно и оказалось в действительности. Спорадические формы СКПКРП размером до 3 см растут медленно и в 97% случаев не метастазируют. Понимание биологического течения заболевания позволяет оставлять часть пациентов под активным наблюдением без хирургического вмешательства.

Знания об особенностях роста малых опухолей почки привело к смене парадигмы хирургического лечения с органоуносящего на органосохраняющее. Поводом к тому послужила возможность ранней диагностики опухолей почки. Так, средний размер новообразований этого органа, удалявшихся в 1972 и в 2022 гг., уменьшился более чем в 3–4 раза. Рандомизированное исследование EORTC, в котором принимал участие НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, продемонстрировало отсутствие статистических различий в общей выживаемости после резекции почки и радикальной нефрэктомии.

Основные правила выполнения резекции почки мало изменились со временем, но значительно улучшились методы диагностики. Современные методы визуализации позволяют произвести дооперационное пространственное моделирование пораженного опухолью органа перед выполнением сложных резекций, чтобы четко соотнести локализацию и взаимосвязь сосудистой, собирательной системы почки и опухоли. Последнее особенно важно при выполнении резекций единственной почки со сложным расположением опухолевого узла.

В последние годы мы стали по-другому относиться к энуклеации опухолей почки и применению смешанной техники — энуклеорезекции, позволяющей удалить опухоль с максимальным сохранением окружающей здоровой паренхимы. Ранее энуклеация считалась неадекватным методом, но ряд современных сравнительных исследований резекции и энуклеации почки говорит об обратном. При отсутствии достоверных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоте рецидивов резекция почки ассоциирована с достоверно большей частотой положительного хирургического края по сравнению с энуклеацией (3,4 % против 0,2 %). Энуклеация, в свою очередь, обеспечивает меньшую частоту повреждения собирательной системы почки, необходимости прошивания ложа удаленной опухоли и сокращает продолжительность операции, не оказывая негативного влияния на онкологические результаты.

Сегодня малоинвазивная лапароскопическая и робот-ассистированная хирургия позволяют значительно снизить травматичность вмешательства, ускорить восстановление пациентов в послеоперационном периоде, уменьшить болевой синдром и потребность в анальгетиках, а также улучшить косметический эффект. Техника открытой хирургии применяется лишь в отдельных случаях сложных резекций, требующих реконструкции сосудистой и собирательной системы почки, с минимальным временем тепловой ишемии. Иногда прибегают к экстракорпоральной резекции, когда почка удаляется целиком, консервируется в тазу со льдом для промывания раствором Коллинза, после чего выполняется извлечение одной или нескольких опухолей и уже прооперированная почка пересаживается обратно пациенту. Данная методика позволяет при идеальном визуальном контроле и неограниченном времени ишемии убрать все проявления опухоли, что иногда невозможно сделать in situ.

Говоря о лечении местно-распространенных форм рака почки, нельзя не упомянуть моего учителя, академика Михаила Ивановича Давыдова, внесшего огромный вклад в разработку методологии операций у больных РП с опухолевым тромбозом нижней полой вены (НПВ). В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина по его методике выполнено около тысячи подобных операций, в том числе у больных с распространением опухолевого тромба до правого предсердия. Сейчас наш институт является референсным центром для таких пациентов. Большинство операций производится без циркуляторной поддержки, однако наиболее сложные делают с использованием искусственного кровообращения. С появлением эффективных лекарственных режимов назначение неоадьювантной терапии в рамках исследований II фазы позволило уменьшить размер опухолевого тромба и выполнить операцию меньшего объема у 40 % пациентов. Вероятно, неоадъювантные лекарственные подходы станут стандартом в комбинированном лечении больных РП с опухолевым тромбозом НПВ.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПАНЕЛИ

Что касается адъювантной терапии после радикальных вмешательств у больных СКПКРП, в распоряжении онкологов появился первый эффективный препарат — пембролизумаб, показавший увеличение безрецидивной выживаемости у больных с высоким риском прогрессирования после радикально выполненной нефрэктомии и/или метастазэктомии в исследовании KEYNOTE–564. В сложностях отбора больных для адъювантного лечения, возможно, заключается основная причина неудач соответствующих исследований. Выявление минимальной резидуальной болезни на основе определения циркулирующей опухолевой ДНК — один из перспективных методов отбора больных для адъювантного лечения, в том числе и при РП.

Другое возможное направление связано с использованием геномных прогностических панелей, позволяющих с высокой долей вероятности определять риск возникновения отдаленных метастазов у больных РП. В лаборатории молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, до недавнего времени возглавлявшейся выдающимся генетиком. доктором биологических наук, профессором Александром Васильевичем Карпухиным, совместно с НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина создана прогностическая панель метастазирования на основе экспрессии нескольких белок-кодирующих генов.

Изначально на основании биоинформационного анализа из открытых баз данных были выделены 200 генов, имеющих различную экспрессию в здоровой и опухолевой ткани у больных СКПКРП. После проведения скрининга на собственном биологическом материале из 200 генов отобрали 20 с наиболее дифференциальной экспрессией, а при дальнейшем исследовании остановились на 10 наиболее перспективных генах. Выяснилось, что экспрессия 8 из них (CA9, NDUFA4L2, VWF, IGFBP3, BHLHE41, EGLN3, SAA1 и C1QA) статистически значимо связана с метастазированием СКПКРП. Уровень экспрессии данных генов выше порогового значения является благоприятным, а ниже – неблагоприятным фактором в этом отношении.

Экспрессия 4 генов (CA9, NDUFA4L2, BHLHE41, EGLN3) оказалась высоко достоверным предиктором метастазирования и позволила сформировать панель с достаточно высоким уровнем чувствительности и специфичности. Модель с учетом экспрессии любых трех генов имеет чувствительность 88% и специфичность 73%. Сейчас нами проводится дальнейшая валидизация этой панели.

БОРЬБА С МЕТАСТАЗАМИ

К сожалению, РП часто дает метастазы, которые обнаруживаются приблизительно у 15–20 % больных в момент установления диагноза и появляются еще у 20 % в разные сроки после радикально выполненных хирургических вмешательств. Полная резекция солитарных и единичных метастазов может приводить к излечению или продлению жизни пациента. Резекция симптомных метастазов уменьшает болевой синдром, предотвращает патологические переломы, улучшает функцию и качество жизни. Удаление резидуальных метастазов у больных с частичным ответом на системную терапию может обеспечить длительную ремиссию без лекарственной терапии, что уменьшает токсичность и стоимость системного лечения.

Отбор больных с РП для метастазэктомии осуществляется по следующим принципам: статус ECOG — 0–1, высокая степень дифференцировки опухоли (G1-2), состояние без признаков болезни — более 12 месяцев, солитарные метастазы, их локализация в легких, поджелудочной и щитовидной железе, печени или надпочечниках. Неблагоприятные факторы для удаления метастазов — это статус ECOG свыше 1, наличие саркоматоидного компонента, множественные метастазы в головной мозг, кости и лимфоузлы.

Помочь персонализировать подходы к метастазэктомии могли бы молекулярные прогностические и предикторные маркеры. И тут мы опять обращаемся к уровню экспрессии белок-кодирующих генов, регулируемых HIF1α и HIF2α. Сотрудниками вышеупомянутой лаборатории профессора А.В. Карпухина совместно с коллективом авторов из НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина разработана прогностическая панель из 6 генов CA9, VWF, EGLN3, BHLHE41, PLIN2, BAP1. Их экспрессия позволяет прогнозировать выживаемость больных СКПКРП на срок более 3,5 лет с высокой чувствительностью (93%) и специфичностью (96%), что может помочь в отборе пациентов для циторедуктивных операций и метастазэктомии.

КЛЮЧ К ПАТОГЕНЕЗУ

Переходя к лекарственной терапии РП, необходимо обратиться к вызвавшим его геномным событиям (ГС) и их последствиям. При спорадическом варианте СКПКРП первым универсальным ГС, как уже говорилось выше, служит утрата короткого плеча третьей хромосомы с потерей одной копии гена VHL и еще трех других генов опухолевой супрессии (PBRM1, SETD2 и BAP1). Все они играют роль в патогенезе СКПКРП и имеют высокую частоту индивидуальных мутаций при этой разновидности РП (VHL — 80%, PBRM1 — 29–46 %, BAP1 — 6–19 %, SETD2 — 8–30 %). При наследственном РП с герминальной мутацией гена VHL это является вторым ГС.

Белок, кодируемый геном VHL, представляет собой субстрат для лигазы VCB-Cul2 E3, участвующей в инактивации индуцируемых гипоксией белковых факторов транскрипции (HIF1/2α). Эти факторы играют центральную роль в регуляции экспрессии генов в ответ на изменение уровня кислорода, тогда как PBRM1, BAP1 и SETD2 являются эпигенетическими модуляторами, регулирующими транскрипцию генов. В здоровой клетке и в физиологических условиях, когда кислорода достаточно, HIF1/2α не проявляют активности и распадаются под действием белка VHL. Но при гипоксии деградации этих факторов не происходит, а их выработка и транскрипционная активность значительно возрастают. В ответ на это экспрессируется пул генов, отвечающих за анаэробный метаболизм и усиленный ангиогенез (связанный с повышенной секрецией факторов новообразования сосудов VEGF, PDGF, EGF, FGF, HGF, TGFα), пролиферацию и выживаемость клетки в целом. Кстати, именно из-за аномального образования новых сосудов ангиомы, составляющие основу болезни Гиппеля — Линдау, являются высоковаскулярными и хорошо кровоснабжаемыми опухолями.

Как уже говорилось выше, основным событием в патогенезе СКПКРП является биаллельная инактивация гена опухолевой супрессии VHL с потерей его функции и, соответственно, с дефицитом белка VHL. В результате опухолевая клетка начинает функционировать так, как это делала бы нормальная, пытаясь изо всех сил выжить при гипоксии. Это значит, что в ней активируются факторы HIF и, как следствие, повышается продукция перечисленных выше факторов роста и происходит активация сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, Axl, Met, Ret и др. Все это ведет к повышенной пролиферации опухолевых клеток и стимуляции опухолевого ангиогенеза.

Понимание патогенетического механизма развития РП привело к созданию целого ряда эффективных таргетных препаратов для больных СКПКРП — ингибиторов тирозинкиназных рецепторов (ИТК) VEGFR, FGFR, PDGFR, MET, AXL. Речь идет о таких препаратах, как сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, левантиниб, ингибитор VEGF бевацизимаб и mTOR —эверолимус. Долгое время считалось, что ингибитор непосредственно HIF синтезировать крайне сложно, но сегодня уже появился первый селективный ингибитор фактора транскрипции HIF-2α белзутифан. Данные, подтверждающие его эффективность в лечении СКПКРП, были представлены в 2021 г. на Международном симпозиуме по генитоуринарному раку Американского общества клинической онкологии (ASCO). Препарат назначали пациентам, среди которых 62 % до этого получили 3 и более линий терапии. У 64 % больных отмечалось уменьшение таргетных очагов, у 25 % был получен объективный ответ, а у 71 % длительность ответа составила 6 месяцев и более.

Для предикции ответа на лечение ИТК бельгийский онколог Бенуа Беуселинк (Benoit Beuselinck) и его соавторы предложили использовать молекулярное типирование на основе транскриптомного анализа экспрессии 35 генов. Было показанано, что все случаи РП по типу экспрессии можно разделить на 4 подтипа: C-myc-up, классический, нормальный и C-myc-up иммунный.

Наилучшим ответом на сунитиниб обладали пациенты с 2 и 3 подтипом, а наихудшим — с 1 и 4 подтипом. Пациенты с 4 подтипом имели специфические патологические черты, такие как преимущественно воспалительный и саркоматоидный фенотип, повышенная регуляция генов, отвечающих за иммунный ответ и амплификацию 8q21.13. Эти данные согласуются с публикациями, свидетельствующими о худшем прогнозе у больных с высоким уровнем С-реактивного белка и наличием саркоматоидной дифференцировки опухолевых клеток.

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ВЫБОР

Первое поколение ИТК (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб) ингибирует преимущественно рецепторы сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGFR, поэтому данные препараты эффективны у пациентов со светлоклеточным вариантом РП, где, как уже было сказано, основная клональная мутация затрагивает ген VHL. Но если для терапии СКПКРП еще с 2005 года применяется несколько таргетных препаратов, то для более редких почечных опухолей возможности таргетного лечения были ограничены или их не существовало вообще.

Заметный прогресс в лечении несветлоклеточного (папиллярного) метастатического почечноклеточного рака, при котором прогноз обычно хуже, чем при СКПКРП, был достигнут недавно. В 2021 году на конгрессе ASCO были представлены результаты рандомизированного исследования II фазы SWOG 1500. Сравнивались эффекты сунитиниба, кабозантиниба, саволитиниба и кризотиниба в терапии пациентов с распространенным папиллярным РП первого типа с характерной для него мутацией в виде активация MET.

Результатом этого исследования стало статистически значимое увеличение ВБП в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом. Подтвержденный ответ на кабозантиниб (23 %) оказался достоверно выше, чем на сунитиниб (4 %). По итогам этой работы кабозантиниб признан препаратом выбора при данном заболевании. В то же время селективные ингибиторы тирозинкиназы MET — саволитиниб и кризотиниб показали очень низкий ответ, что может свидетельствовать о важном значении одновременного ингибирования VEGFR и MET кабозантинибом.

У больных с наследственным лейомиоматозом и папиллярным раком почки 2 типа (синдром HLRCC) обнаруживается герминальная потеря гена фумаратгидразы (FH), что приводит к нарушению цикла Кребса и переходу опухолевой клетки с окислительного фосфолирирования на аэробный гликолиз. Аккумуляция фумарата ведет к ингибированию HIF-пролилгидроксилазы с накоплением HIF и активацией генов VEGF и EGFR. Для таких пациентов оказалась патогенетически обоснованной и эффективной комбинация бевацизимаба и эролотиниба.

Новой мишенью таргетной терапии СКПКРП стал рецептор AXL, специфический ингибитор которого батираксепт показал высокую эффективность в комбинации с кабозантинибом в исследовании II фазы у предлеченных больных с частотой объективного ответа 46%. Важно, что для этой комбинации был найден предикторный маркер — соотношение растворимого sAXL/GAS6. У пациентов с отношением sAXL/GAS6 > 2,3 частота ответов увеличивалась с 46 до 67 %.

ИММУНОГЕННАЯ ОПУХОЛЬ

Рак почки — иммуногенная опухоль, несмотря на средний уровень соматических мутаций по сравнению с другими ЗНО. При этом уровень инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов при РП оказался самым высоким среди 19 видов наиболее распространенных солидных новообразований, но в отличие от них ассоциирован с неблагоприятным прогнозом.

Иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в комбинации с ИТК или без таковой стала стандартом лечения СКПКРП в первой и второй линиях терапии на основании результатов нескольких рандомизированных исследований III фазы, а именно CheckMate-214 (ниволумаб и ипилумаб), KEYNOTE-426 (пембролизумаб и акситиниб), Javelin Renal 101 (авелумаб и акситиниб), CheckMate 9ER (ниволумаб и карбоплатин), CLEAR (пембролизумаб и ленватиниб).

Первичными конечными точками в этих исследованиях были медиана общей выживаемости (ОВ), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), частота объективных ответов (ЧОО). Медиана наблюдения составила от 18 до 60 месяцев. Медиана ОВ как первичная конечная точка пока достигнута только в исследованиях CheckMate-214 и KEYNOTE-426 и составила 47 и 45 месяцев соответственно. Медиана ВБП во всех исследованиях оказалась в пределах от 11,6 до 23,9 месяцев, ЧОО — от 42 до 71 %, частота полных ответов — от 8 до 16 %.

Наряду с частыми полными и длительными ответами на лечение анти-PD(L)1-препаратами существуют пациенты, не отвечающие на лечение вообще. Предикторов иммунного ответа для использования в рутинной клинической практике пока не существует. Ими не являются ни уровень экспрессии PDL-1, ни уровень мутационной нагрузки, ни иммунофенотип опухоли. Единственным предиктором ответа на терапию в исследовании Chek-Mate-214 оказалась мутация с потерей функции гена PBRM1. Однако подобная мутация встречается редко при преобладающем в 73 % случаев СКПКРП воспалительном иммунофенотипе. Воспалительный фенотип РП ассоциирован с низкой частотой мутации гена PBRM1, благоприятной для ответа на анти-PD-1-терапию, но с высокой частотой делеций 9p21.3, связанных с худшим ответом на то же самое лечение.

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ОПУХОЛИ

Хотя углубляющиеся знания о молекулярно-генетических характеристиках опухоли позволяют выбирать все более действенную патогенетическую терапию РП, на обозначенном в названии лекции направлении «от генома к лечению» я бы не стал ожидать каких-то революционных прорывов в обозримом будущем. Гетерогенность опухоли — основная причина неудач таргетной терапии. До 10 тысяч мутаций в геноме может содержать каждая опухолевая клетка к моменту выявления новообразования, состоящего из 109 клеток на 1 грамм ткани. По оценкам американского онколога Скотта М. Глейзера, возможное число различных клеток с таким количеством случайно распределенных мутаций оценивается как астрономическое — приблизительно 10⁶⁸⁰⁰⁰!

Как нет двух одинаковых клеток в одной опухоли, так нет и двух одинаковых клеток в разных опухолях. Кроме того, новообразования одного и того же типа отличаются у генетически разных пациентов. Итак, опухоль существенно гетерогенна генетически и эпигенетически, и все клетки в ней различны по генетической структуре. Среди них, к сожалению, находятся устойчивые к практически любым известным сегодня схемам терапии. При лечебном воздействии погибают только чувствительные клетки, а устойчивые остаются и дают начало новой опухоли, резистентной к терапии.

Так называемая молекулярная таргетная терапия, основанная на использовании в качестве мишени отдельных молекул или их групп, измененных в опухолевых клетках по сравнению с нормальными, еще недостаточно адекватна многослойной сложности ЗНО. Для РП характерна высокая степень внутриопухолевой геторогенности. Даже если мы попытаемся идентифицировать необходимую для выбора терапии драйверную мутацию, придется выполнить не менее 8 кор-биопсий из разных отделов опухоли, что является непростой задачей и может быть сопряжено с осложнениями.

Новым неинвазивным направлением в определении характеристик опухолей почки является КТ-радиомика. Использование искусственного интеллекта для интерпретации компьютерно-томографических изображений позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью, превышающей 90%, установить гистологический вариант опухоли, определить грейд (G), прогнозировать уровень экспрессии PDL-1, уровень инфильтрации СD8+ T-лимфоцитами и даже мутацию гена PBRM1. В отличие от биопсии, полученной из одного или нескольких участков опухоли, помощь искусственного интеллекта позволяет оценить ее целиком и может использоваться как самостоятельный метод диагностики или как дополнение к морфологическому исследованию. Данный подход, возможно, позволит преодолеть трудности в установлении молекулярно-генетических характеристик опухоли несмотря на ее гетерогенность.

ПРЕВЕНТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Как ни странно это звучит, но современные знания о патогенезе развития СКПКРП создают базис для профилактики клинического развития зарождающейся опухоли. Ведь главное инициирующее событие — потеря короткого плеча третьей хромосомы происходит в детстве или в юности. Начальная клональная экспансия клеток новообразования развивается медленно и приводит к появлению нескольких сотен клеток. Инактивация второго аллеля гена VHL наступает через 5–20 лет, после чего в начале уже взрослого периода жизни человека в клетках с инактивированным геном VHL происходят дополнительные клональные мутации генов PBRM1, SETD2, BAP1, TERT, PI3K. Это придает новый импульс клональной экспансии, рост опухоли ускоряется, и тогда между третьим и четвертым десятилетием жизни пациента появляются первые клинические симптомы — приходит время установления диагноза СКК. Понимание этой эволюционной траектории открывает возможность превентивной терапии, и потеря 3р становится здесь хорошей мишенью.

Существуют четыре предпосылки к такому лечению. Во-первых, потеря плеча хромосомы 3p — практически универсальное инициирующее событие для развития СКПКРП. Во-вторых, утраченная область всегда велика (>40 Мб), потому что она должна охватывать не только ген VHL, но и PBRM1, SETD2 и BAP1, а также многие другие гены. не имеющие отношения к патогенезу РП, но, возможно, делающие опухолевые клетки чувствительными или даже уязвимыми к различным воздействиям. В-третьих, всегда есть латентный период в несколько десятилетий между делецией плеча хромосомы 3p и возникновением рака, что предполагает длительное терапевтическое окно, в пределах которого можно подобрать эффективную терапию. В-четвертых, клональная экспансия после потери плеча хромосомы 3p невелика, и превентивное воздействие на несколько сотен клеток может быть высоко эффективно и не токсично для организма. Подсчитано, что для предотвращения одного случая рака почки нужно пролечить от 50 до 100 пациентов. Поиски эффективных препаратов для воздействия на клетки, потерявшие гетерозиготность генов, имеющих отношение к патогенезу РП или не имеющих такового, возможно, позволят создать совершенно новый профилактический подход к лечению пациентов с альтерациями гена VHL и риском развития опухоли.