Раннее выявление и мониторинг доклинических стадий сахарного диабета первого типа

Сахарный диабет (СД) 1-го типа проходит три последовательные стадии, характеризующиеся наличием в крови островковых аутоантител и нарастающей дисгликемией. Скрининг на аутоантитела позволяет выявлять пациентов с доклиническими стадиями СД 1-го типа и ассоциируется с улучшением контроля заболевания после его манифестации.

ОСТРОВКОВЫЕ АУТОАНТИТЕЛА

Проблема СД 1‑го типа касается множества людей на нашей планете. В 2024 году 9,4 млн человек страдали этим заболеванием, из них 1,6 млн были младше 20 лет. Согласно прогнозам, в ближайшие 20 лет распространенность СД 1‑го типа существенно возрастет. Пациенты с данным диагнозом сталкиваются с жизнеугрожающими последствиями, такими как диабетический кетоацидоз (ДКА), эпизоды тяжелой гипогликемии и ухудшение качества жизни. Для врачей же СД 1‑го типа является сложной многогранной проблемой. В последнее время в борьбе с болезнью достигнут значительный прогресс. В частности, это относится к раннему выявлению и мониторингу СД 1‑го типа. 

Обнаружение островковых аутоантител (ААТ) сегодня считается золотым стандартом диагностики доклинических стадий и предиктором развития в последующем клинической стадии СД 1‑го типа. Возможности диагностики СД 1‑го типа еще на доклинической стадии отражены и в клинических рекомендациях (КР) Минздрава России «Сахарный диабет 1‑го типа у детей» (2025) (https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/287_3). Для раннего выявления заболевания рекомендуется проводить скрининг на все пять известных ААТ: к инсулину (IAA), тирозинфосфатазе (IA‑2A), глутаматдекарбоксилазе (GADA), транспортеру цинка 8 (ZnT8A) и β-клеткам поджелудочной железы (ICA). В табл. 1 представлены стадии СД 1‑го типа согласно их описанию в КР‑2025.

ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

Вероятность развития клинического СД 1‑го типа (3‑я стадия) увеличивается при более высоком титре ААТ, составляя:

• 0,4 %, если антитела не обнаружены;

• 10–20 % при обнаружении одного ААТ;

• 100 %, если выявлены два и более ААТ.

Также риск прогрессирования СД 1‑го типа до 3‑й стадии зависит от типа ААТ:

• наличие IAA свидетельствует о высоком риске прогрессирования заболевания у детей;

• IA‑2A — более выраженное аутоиммунное поражение островков и более быстрое прогрессирование СД 1-го типа до 3-й стадии;

• ZnT8A — тяжелое течение у детей, быстрое прогрессирование у взрослых;

• GADA — медленное прогрессирование.

Ранний возраст (0–10 лет) дебюта СД 1‑го типа служит существенно более значимым фактором прогрессирования болезни и предиктором более низкой продолжительности жизни и повышения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Наконец, очень серьезным фактором негативного влияния на течение и прогноз СД 1‑го типа считается развитие ДКА у пациентов с вновь выявленным диабетом. Так, в Европе и Северной Америке частота развития ДКА у детей, которым диагноз СД 1‑го типа был выставлен за 2–3 месяца до этого, оказалась очень высокой — от 15 до 70 %.

Согласно КР Минздрава России по СД 1‑го типа (2025), ДКА рассматривается как острая диабетическая декомпенсация обмена веществ, выражающаяся в резком повышении уровня глюкозы и концентрации кетоновых тел в крови, появлении их в моче и развитии метаболического ацидоза, которая сопровождается нарушениями сознания различной степени тяжести или протекает без них и требует экстренной госпитализации пациента.

К факторам риска развития ДКА у пациентов с впервые диагностированным СД 1‑го типа относятся:

• молодой возраст;

• позднее выявление диабета;

• низкий социально-экономический статус;

• проживание в регионе с низкой распространенностью СД 1‑го типа.

В отечественных КР особо подчеркивается, что развитие ДКА при СД 1‑го типа без лечения смертельно опасно. При отсутствии своевременной терапевтической коррекции усугубление этого диабетического осложнения быстро приводит к летальному исходу. Такие пациенты нуждаются в незамедлительном оказании специализированной помощи.

К факторам, ассоциирующимся с более низким риском манифестации СД 1‑го типа, относится достаточный уровень С-пептида, свидетельствующий о сохранившейся способности β-клеток поджелудочной железы производить инсулин. В частности, дети 3–6 лет, страдающие СД 1‑го типа и имеющие высокую остаточную функцию β-клеток, имели более высокую вероятность достижения целевого уровня Нba1c и более низкую частоту развития гипогликемии. Причем корреляция между функцией островковых клеток и указанными показателями оказалась очень сильной. Так, доля детей, достигших целевого уровня НbА1c, была втрое выше в тех случаях, когда уровень остаточного стимулированного С-пептида превышал 0,2 нмоль/л по сравнению с уровнем менее 0,04 нмоль/л. Тяжелая же гипогликемия развивалась в 5 раз чаще у больных с содержанием С-пептида ниже 0,04 нмоль/л (по сравнению с уровнем более 0,2 нмоль/л).

ГРУППА РИСКА

Сегодня во многих развитых странах выполняются программы скрининга на СД 1‑го типа, в которых используют анализ на ААТ для выявления тех, кто подвержен риску развития 3‑й стадии заболевания.

В программу скрининга включают:

• родственников первой и второй степеней родства пациентов с СД 1‑го типа; 

• общую популяцию детей или взрослых;

• пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями;

• людей с дисгликемией.

Каждый из вышеперечисленных подходов к скринингу перспективен и подтвердил свою эффективность. Также доказан целый ряд преимуществ реализации скрининговых программ для выявления пациентов с доклиническим СД 1‑го типа:

• уменьшается частота развития ДКА (на 90 %) и других диабетических осложнений;

• снижается риск госпитализации;

• возможна дифференциальная диагностика с другими типами диабета;

• появляется время для психологической адаптации и снижения стресса при установлении диагноза, а также для обучения и консультирования.

По всей вероятности, в будущем станет возможен общепопуляционный скрининг. Так, в американском (Trialnet, 2022) и европейском (Innodia, 2023) исследованиях были выявлены близкие закономерности: у 2,5–2,6 % пациентов, прошедших скрининг, обнаруживалось два и более ААТ, у 5 % — хотя бы одно антитело, причем чаще всего IAA и GADA.

В немецком скрининге — одном из крупнейших 2020 г. (90 632 ребенка от года до шести лет) — у 0,3 % малышей (n = 280) был диагностирован доклинический СД 1‑го типа. Неожиданным результатом этого скрининга оказался тот факт, что подавляющее большинство (90 %) выявленных по его результатам детей с доклиническим СД 1‑го типа не имели близких первой степени родства с данной патологией. Это указывает на преимущество популяционного скрининга по сравнению с близкородственным. Также представляется целесообразным скрининг на СД 1‑го типа среди пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), поскольку в таких случаях вероятность последующего начала диабета достаточно высока. Примерно один из четырех (23 %) пациентов с СД 1‑го типа имеет также одно или более сопутствующих АИЗ.

Рейтинг подобного риска выглядит следующим образом: у пациентов младше…

• 20 лет с болезнью Аддисона вероятность развития СД 1‑го типа выше в 12 раз;

• 20 лет с болезнью Грейвса — в 10 раз;

• 20 лет с аутоиммунным тиреоидитом — в 6 раз;

• 20 лет с целиакией — в 4 раза;

• 28 лет с неспецифическим язвенным колитом или ювенильным идиопатическим артритом — в 2 раза.

Тем не менее именно скрининг среди ближайших родственников является сегодня основным подходом и отражен в КР. Ведь в данной когорте вероятность выявления больных СД 1‑го типа наиболее высока: риск развития заболевания возрастает в 15 раз, если у обследуемого есть родственник с СД 1‑го типа (по сравнению с общей популяцией).

Согласно современным представлениям рейтинг риска развития СД 1‑го типа в зависимости от степени семейного родства таков:

• однояйцевый близнец с СД 1‑го типа — до 70 %;

• несколько родственников с СД 1‑го типа и генетическая предрасположенность — до 50 %;

• несколько родственников с СД 1‑го типа — до 25 %;

• СД 1‑го типа у брата или сестры — до 8 %;

• у отца — до 5 %;

• у матери — до 3 %.

В новом руководстве ADA (2026) подчеркивается, что «скрининг на ААТ для выявления доклинического СД 1‑го типа следует проводить людям с семейным анамнезом этого заболевания или иным лицам с известным повышенным генетическим риском». Близкой позиции придерживаются и авторы отечественных КР по СД 1‑го типа (2025): «У родственников первой линии пациентов с СД 1‑го типа (особенно детей) определение всех пяти известных ААТ целесообразно для ранней диагностики и профилактики манифестации заболевания с ДКА». Даже бессимптомных пациентов при наличии двух и более ААТ необходимо направить к врачу и выполнить анализы на HbA1c, ГПН, ПГТТ.

Как же дальше вести пациента с положительными ААТ на доклинической стадии СД 1‑го типа? В 2024 году появились две публикации, отвечающие на этот вопрос. Это «Консенсусное руководство» M. Phillip и соавт. (Diabetologia. 2024, Sep;67(9):1731–1759. doi: 10.1007/s00125–024–06205–5), а также «Практическое руководство ISPAD» (Haller M.J. et al. Horm. Res. Paediatr. 2024;97(6):529–545.doi: 10.1159/000543035). Первый из этих документов более детализирован, а второй более конспективный, хотя в целом основные положения обоих руководств совпадают (табл. 2).

Подводя итог, следует сказать, что скрининг на ААТ и динамическое наблюдение выявленных пациентов с доклиническими стадиями СД 1‑го типа позволят в ближайшем будущем взять это заболевание под надежный контроль, приостановив его прогрессирование в сторону манифестации.