Рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей вирусной этиологии

Еще четверть века назад вирусный цистит считался редким заболеванием пациентов с иммунодефицитом, но широкое использование цитостатической и иммуносупрессивной терапии, длительное и не всегда грамотное применение глюкокортикоидов и антибиотиков, нарушающих микробиом мочевых путей, привели к бурному росту вирусных инфекций нижних мочевых путей (НМП). Об этом наш корреспондент побеседовал с доктором медицинских наук Халидом Сулеймановичем Ибишевым, профессором кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии) ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

— Чем обусловлена актуальность данной проблемы?

— Крайне высокой распространенностью хронического рецидивирующего цистита (ХРЦ) вирусной этиологии, его нередко тяжелым и мучительным течением со множеством осложнений и серьезными трудностями в диагностике и лечении. ХРЦ — одно из основных заболеваний в практике амбулаторного уролога. Чаще всего оно выявляется у женщин репродуктивного возраста, ведущих активную половую жизнь. Поскольку уже доказано, что моча здорового человека не стерильна, парадигма восходящего инфицирования смещается в сторону эндогенной этиологии. Патогенез заболевания многогранен, а его ведущими звеньями считаются дисфункция иммунной системы и дисбиотические нарушения. Рецидивирующему характеру течения ХРЦ способствует цикличность менструаций. При этом чаще всего поражается треугольник Льето в области дна мочевого пузыря (МП), имеющий гистологическое сходство с эндотелием влагалища.

К другим факторам, способствующим развитию инфекционно-воспалительного процесса в МП, относят:

• раннее начало половой жизни (возраст младше 15 лет ассоциирован с максимальным риском ХРЦ) и частую смену половых партнеров;

• сопутствующие гинекологические заболевания;

• климактерический период (в особенности постменопауза);

• сопутствующие заболевания (диабет, гипотериоз, хроническая почечная недостаточность);

• любые причины, вызывающие стаз мочи;

• необоснованная и нерациональная антибактериальная терапия (АБТ).

Следует отметить, что с развитием фундаментальной урологической науки и современных методов диагностики за два последних десятилетия существенно изменилось понимание этиопатогенетических механизмов возникновения инфекции мочевых путей и поражения стенки МП.

— Чему способствовало появление гипотезы о вирусной природе ХРЦ?

— Сегодня это уже не гипотеза, а доказанный факт. При этом авторы многих работ подтвердили не только бактериальную природу инфекционного процесса в МП. Возможно вирусное, грибковое или иное воспаление. Соответственно, необходима коррекция диагностики и лечения таких больных с учетом выявленного возбудителя.

Ранее считавшееся бесспорным утверждение о стерильности мочи ныне опровергнуто многочисленными исследованиями. Это сыграло роль в изменении представлений о природе ХРЦ: сегодня важное значение придается дисбиозу мочевыводящих путей, репродуктивных органов, а также кишечника.

Наконец, получено много доказательств того, что хронизация инфекционно-воспалительного процесса в уротелии связана с дисфункцией местного иммунитета. Оказалось, что в состав мукозоассоциированной лимфоидной ткани мочевыводящих путей входит множество видов различных клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Это эпителиоциты, лимфоциты, макрофаги, дендритные и тучные клетки, натуральные киллеры и другие. Их поражение служит одним из ведущих патогенетических механизмов развития цистита.

— На чем строится доказательная база причастности вирусов к развитию ХРЦ?

— Одним из доказательств вирусной этиологии ХРЦ являлся высокий процент рецидива инфекции несмотря на соблюдение общепринятых клинических рекомендаций по АБТ. В течение жизни острый цистит переносят 20–25 % женщин. У каждой третьей из них в течение года возникает рецидив. У 10 % цистит переходит в хроническую рецидивирующую форму. Столь частое рецидивирование обусловлено нерациональной АБТ, дисбиотическими изменениями близлежащих биотопов (влагалище и кишечник), а также активацией вирусов. К сожалению, в большинстве случаев с учетом клинической картины рецидива цистита, даже при отсутствии лейкоцитурии и бактериурии, урологи назначают АБТ. Однако при наличии вирусного поражения МП она не только не приводит к улучшению состояния пациентки, но зачастую только усугубляет клиническую симптоматику.

— Но разве доказательная база вирусной этиологии многих случаев ХРЦ не основана на современных методах верификации не только бактериальных, но и вирусных патогенов в органах мочевой системы?

— Тут не все так просто. Проблему представляет не обнаружение вирусов, а нередкое отсутствие выделенной бактериальной аэробной или анаэробной флоры при выполнении микробиологического исследования мочи, несмотря на наличие признаков инфекционно-воспалительного процесса в ее общеклиническом анализе. Большинство отечественных бактериологических лабораторий работает в рутинном режиме, нацеленном на выявление определенного спектра легко культивируемых бактерий. Поэтому нам неизвестно, какая доля от всех обращений к урологу больных с циститом приходится на трудно культивируемые таксоны и вирусные патогены. При этом число рецидивов после АБТ с каждым годом только растет.

— Но ведь и в практическом здравоохранении, и в научных центрах есть лаборатории, где вирусы обнаруживают и идентифицируют. Тогда какие из них чаще всего вызывают ХРЦ?

— По данным литературы, а также наших с коллегами исследований, это вирусы папилломы человека (ВПЧ) и герпесвирусы (ГВ).

— Какие анализы оптимальны для выявления ВПЧ как возбудителя хронического цистита и как часто у женщин с ХРЦ обнаруживается эта инфекция?

— К основным методам верификации микроорганизмов в моче относятся бактериологическое исследование и полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом цитологическое исследование мочи, очень важное для дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной природы заболевания, используется крайне редко. Так, в работе, выполненной нами с коллегами в 2023 году на базе Ростовского ГМУ с применением трех вышеперечисленных методов, участвовала 151 женщина с ХРЦ. Лишь у 70 был выявлен бактериальный агент, еще у 70 больных — папилломавирусная инфекция (ПВИ) и у 11 — грибковое поражение МП.

— Отличалась ли цитологическая картина у этих групп больных?

— Да, и очень серьезно. Для бактериального ХРЦ было характерно наличие в моче лейкоцитов с плазматическими и эпителиальными клетками, а также бактериями в сочетании с активно фагоцитирующими макрофагами. При вирусном же поражении МП отмечалась дистрофия уротелиальных клеток с койлоцитозной трансформацией. При этом койлоциты (клетки плоского эпителия), пораженные ВПЧ, в большинстве случаев располагались в эпителии беспорядочно и характеризовались аномальными, резко увеличенными ядрами неправильной формы со складчатым контуром и перинуклеарной зоной. В большинстве койлоцитов мы обнаружили выраженные дистрофические изменения ядер. Для кандидозной инфекции характерно большое число нейтрофилов, эпителиоцитов и мицелий кандид.

— Заметны ли различия между разными формами ХРЦ при цистоскопии?

— Бесспорно! Более того, сегодня это ключевой метод дифференциальной диагностики поражений МП различного генеза. В работе 2021 года мы сравнили эндоскопическую картину поражения МП папилломавирусом и инфекцией, вызванной Escherichia coli. Для бактериального воспаления были характерны гиперемия слизистой МП, полнокровие и инъекция сосудов с участками кровоизлияний, но без пролиферативных изменений. В то же время эндоскопическая картина при ХРЦ папилломавирусной этиологии была представлена очаговыми или диффузными, слегка возвышающимися экзофитными, часто полиповидными образованиями белесоватого цвета, локализующимися преимущественно в треугольнике Льето.

— Помогают ли гистологические исследования в дифференциальной диагностике?

— Морфологически биопсийная ткань МП пациенток с бактериальным циститом характеризуется утолщением уротелия, отеком подслизистого слоя, полнокровием капилляров, воспалительной инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и лейкоцитами с преобладанием нейтрофилов и макрофагов. При гистологическом анализе слизистой МП у всех пациенток с признаками поражения ВПЧ отмечались плоскоклеточная метаплазия уротелия с койлоцитарной трансформацией его клеток, обусловленной цитопатогенным эффектом вируса, а также хроническое воспаление, микроциркуляторная сосудистая реакция и отек.

— Каковы клинические симптомы хронического цистита вирусной этиологии?

— Основными проявлениями папилломавирусного цистита у наших пациенток были болевой синдром (100 %), нейровегетативные нарушения (100 %), императивные позывы к мочеиспусканию (90 %). Поллакиурия регистрировалась только в 16 % случаев. При лабораторном исследовании у всех больных выявлялась лейкоцитурия и у 90 % — микрогематурия.

— Какие выявили типы ВПЧ? Ведь его высокоонкогенные варианты могут вызывать рак не только шейки матки, но и МП.

— В нашей работе 2017 года при участии 31 женщины с вирусным ХРЦ, подтвержденным ПРЦ-анализом биопсийного материала, среди 10 различных подтипов ВПЧ доминировали высокоонкогенные типы 16 и 18. Они были выявлены у 70 % и 61 % женщин соответственно. Но третье и четвертое место в этом рейтинге занимали низкоонкогенные типы 6 (54 %) и 11 (48 %).

Так что, действительно, при папилломавирусном ХРЦ риск развития рака МП может быть достаточно высоким, что подтверждают и литературные данные. А потому очень важна противовирусная терапия таких пациенток. Но было бы неверно утверждать, что вирусный цистит вызывается только высокоонкогенными штаммами ВПЧ.

— Если уролог в результате обследования обнаружил признаки вирусного цистита, должен ли он в обязательном порядке прибегнуть к противовирусной терапии?

— Я бы выразился осторожнее. Если такие признаки присутствуют, есть веские основания для включения противовирусного лечения в комплексную терапию ХРЦ. Потому что только клинические рекомендации (КР), разработанные коллективом ведущих экспертов, могут обязать врача применить тот или иной метод борьбы с болезнью. 

Но, к сожалению, в КР ни Российского общества урологов, ни Европейской ассоциации урологов еще не отражены персонифицированные подходы к обследованию и лечению больных вирусным или вирусно-бактериальным циститом. Согласно действующим КР им показана только АБТ, причем в большинстве случаев многократными курсами. Отсюда и неизбежное последствие — рецидивы из-за активации вирусной составляющей цистита. Конечным же результатом такого подхода к лечению становится появление уропатогенов, мульти- или полирезистентных к антибактериальным препаратам, и развитие вторичного иммунодефицита как благоприятной почвы для активации вирусной инфекции.

— Необходимы ли пациенткам с вирусным циститом препараты, подавляющие такую инфекцию?

— Безусловно, при условии что их используют не в монорежиме, а в составе комбинированной терапии. Зачатую таким больным параллельно нужна и АБТ (при наличии бактериально-вирусной микст-инфекции). Им также необходима антиадгезивная, противовоспалительная и иммунотропная терапия (последняя назначается иммунологом), направленная на профилактику активации бактериального компонента микробиоты НМП. Сложность данной проблемы обусловлена многогранностью патогенеза и трудностью лечения цистита папилломавирусной этиологии. К тому же ВПЧ, как правило, служит первоначальным повреждающим фактором гликозаминогликанового слоя уротелия, нарушающим его проницаемость и вызывающим дисфункцию иммунокомпетентных клеток. При этом даже представители нормальной микробиоты мочи могут активировать свой патогенный потенциал и в сочетании с ВПЧ-инфекцией вызывать воспалительный процесс.

— Какие противовирусные средства применяют при лечении ХРЦ?

— Такое лечение сопряжено со многими проблемами. Хотя фармацевтическая промышленность выпускает немало лекарств с заявленной противовирусной активностью, эффективность большинства из них не подтверждена клинически. Кроме того, показанием к применению значительной их части остаются лишь вирусные инфекции вне урогенитального тракта. Лишь немногие препараты показаны для лечения ХРЦ.

Одно из таких лекарств — азоксимера бромид, являющийся N-оксидированным производным полиэтиленпиперазина. Препарат оказывает иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие. Иммуномодулирующий эффект азоксимера бромида связан с его способностью воздействовать на факторы естественной резистентности: моноциты, макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры, а также факторы приобретенного иммунитета. После комбинированного лечения пациенток с ХРЦ с включением азоксимера бромида наблюдались выраженная положительная клиническая динамика основных симптомов заболевания, ликвидация лабораторных признаков воспаления, значительный процент элиминации возбудителей, нормализация иммунного статуса. Однако корректные исследования по применению азоксимера бромида при лечении именно вирусного ХРЦ еще предстоит провести.

— А как насчет интерферонов?

— Они широко используются для лечения ХРЦ как бактериальной, так и вирусной этиологий. Например, в присутствии рекомбинантного интерферона α‑2b в комбинации с антиоксидантами (аскорбиновой кислотой и α-токоферолом ацетатом) возрастает противовирусная активность интерферона, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется уровень иммуноглобулина Е, повышается активность эндогенной системы интерферона.

Этот комбинированный препарат обладает мембраностабилизирующими и регенерирующими свойствами, улучшает тканевое дыхание, тем самым снижая процессы воспаления в стенке МП при нарушенной проницаемости его мукополисахаридной субстанции. А это очень важно, учитывая патогенез ХРЦ, основным звеном развития которого является нарушение проницаемости гликозаминогликанового слоя слизистой оболочки МП, препятствующего проникновению патогенных бактерий в его стенку.

Как уже было сказано, проводимая АБТ не всегда эффективна. Порой ее необоснованность и нерациональность ведет к хронизации воспаления МП и дисфункции иммунокомпетентных клеток. Это позволяет использовать интерферон α‑2b как при нарушении проницаемости гликозаминогликанового слоя, так и при расстройствах иммунорегуляторных механизмов защиты МП. Комплексное противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие позволяет использовать интерферон α‑2b при ХРЦ, особенно при микст-инфекции. Поэтому интерферонотерапия в последние годы часто применяется в составе комбинированного лечения ХРЦ, способствуя снижению рецидивов заболевания.

Так, через 12 месяцев после завершения курса клинико-лабораторная эффективность в группе комплексной терапии, сочетавшей АБТ с интерфероном α‑2b, составила 91 %, а у пациенток с ХРЦ, получавших только АБТ, — лишь 60 %. Кроме того, при использовании данного интерферона частота рецидивов цистита снизилась в полтора раза.

— А есть ли доказательства эффективности противовирусных препаратов при ХРЦ именно вирусной этиологии?

— Помимо ВПЧ в развитии циститов активно изучается роль полиомавирусов, в частности вируса Джона Каннингема (JC-вирус), повреждающего стенку МП с возникновением гематурии. Эндоскопическая картина представлена петехиальными кровоизлияниями на воспаленном участке уротелия со сгустками крови в МП вплоть до его тампонады. Таким образом, на фоне полиомавирусной инфекции течение инфекционно-воспалительного процесса становится атипичным и особенно тяжелым.

В исследовании H.C. Kuo с соавт. (2024), посвященном значению JC-вируса в развитии ХРЦ, выяснилось, что у 64 % женщин с ХРЦ был выявлен полиомавирус, лишь у 7 % — папилломавирус, а в остальных случаях имело место инфицирование другими агентами.

В работе S.H. Shen с соавт. (2024) при лечении ХРЦ, вызванного полиомавирусами, применили внутрипузырное введение интерферонов. Пациенткам контрольной группы проводили внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты. Уменьшение симптоматики, увеличение безрецидивного периода, улучшение качества жизни отметили 85 % женщин основной группы и только 77 % больных в группе сравнения. Тем самым была продемонстрирована эффективность внутрипузырной интерферонотерапии в лечении ХРЦ вирусной этиологии.

В другом исследовании больных с JC-вирусным ХРЦ пролечили валацикловиром со статистически значимым снижением в моче уровней интерлейкинов (ИЛ‑1β, ИЛ‑8, ИЛ‑10) и фактора некроза опухоли-α. Так было доказано этиопатогенетическое значение вируса Джона Каннингема в развитии рецидивирующего цистита, а также эффективность терапии валацикловиром. Напомню еще об одной работе 2024 года, также выполненной командой под руководством Ханн-Чорнг Куо (H.C. Kuo), профессора кафедры урологии медицинского факультета Университета Цзыцзи (Тайвань). Была отмечена высокая эффективность валацикловира в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря, который развился на фоне ХРЦ, обусловленного вирусами герпеса.

— Применялись ли альтернативные методы лечения ХРЦ вирусной этиологии помимо традиционных противовирусных препаратов?

— Таких работ немного. Так, по данным A. Jandial с соавт. (2021), предиктором развития геморрагического цистита на фоне JC-вируса может быть высокий уровень вирурии и виремии. Столь значительную вирусную нагрузку расценили как ключевой момент затяжного и тяжелого течения заболевания. Для коррекции данного состояния использовались стратегии ускорения восстановления уротелия:

• гипербарическая оксигенотерапия;

• внутрипузырное введение фибринового клея;

• внутридетрузорное введение плазмы, обогащенной тромбоцитами (platelet rich plasma, PRP).

Данные методики показали высокую эффективность в лечении геморрагического цистита на фоне инфицирования JC- вирусом.

— Смотрите, какой всплеск публикаций по этой теме в последние 5 лет! Думаю, Халид Сулейманович, вам это очень приятно. Вы столько времени посвятили теме вирусных инфекций мочевой системы и сегодня видите, как активно в мире продолжаются исследования в этом направлении.

— Да, конечно, меня это радует. Очень надеюсь, что благодаря этой международной работе, в которой продолжаем участвовать и мы, российские урологи, уже в обозримом будущем роль вирусных инфекций в развитии рецидивирующего цистита окажется настолько изученной, что наконец появится то, чего нам больше всего не хватает сегодня. Это четкие клинические, диагностические и лечебные алгоритмы ведения данной категории больных.

                                                                                                                                                                    Вадим Кириллов, к.м.н.